Ciblage de MET, T790M et ROS1 - 09/01/16

Dans la dernière décennie, la caractérisation génotypique des carcinomes non à petites cellules a permis une amélioration spectaculaire de l’évolution de certains sous-groupes de patients. Des traitements ciblant l’Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) et l’Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK) sont disponibles dans le cadre de l’autorisation de mise sur le marché pour la prise en charge de ces patients. De nouvelles anomalies moléculaires comme le réarrangement ROS1 et les mutations ou amplifications de Met semblent offrir des potentialités thérapeutiques similaires avec des molécules ciblées en développement. Parmi les mécanismes de résistance à l’erlotinib ou au gefitinib, la mutation T790 de l’exon 20 de l’EGFR apparaît comme la plus fréquente. Des résultats encourageants sont observés avec des inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK) spécifiques, ouvrant la voie du contournement de la résistance aux inhibiteurs de 1^re génération. Cette revue de la littérature présente les événements majeurs récents du ciblage moléculaire et discute les options thérapeutiques potentielles à venir.

In the last decade, the characterization of non-small-cell lung cancer into subtypes based on genotype has resulted in dramatic improvements in outcome in selected patient subgroups. Targeted agents that inhibit EGFR or ALK are approved for the treatment of NSCLC harboring genetic alterations of these genes. Similar to EGFR and ALK, those patients that harbor recently discovered molecular abnormalities such as ROS1 fusion or Met mutated or amplified were found to respond to targeted therapies. The most common mechanism of resistance to first-generation EGFR tyrosine kinase inhibitors is a new mutation T790M located in the exon 20 of EGFR. Encouraging results are observed with mutant-selective EGFR tyrosine kinase inhibitors, raising the possibility of overcoming drug resistance to erlotinib or gefitinib. This review provides an overview of the key developments in the treatment of NSCLC, and discusses potential strategies to further optimize therapy by targeting disease subtypes.