Rôle de la voie HGF/cMET dans la résistance aux inhibiteurs de point de contrôle immunitaire dans le cancer bronchique non à petites cellules - 17/02/23

Le cancer bronchopulmonaire est la première cause de décès par cancer en France et dans le monde. Les inhibiteurs de point de contrôle de l’immunité (ICIs) ont significativement amélioré le pronostic des patients atteints d’un CBNPC mais 50 % des patients n’y répondent pas. Il a été rapporté qu’un taux élevé d’hepatocyte growth factor (HGF) dans le sérum des patients atteints d’un CBNPC était un marqueur de mauvais pronostic sous ICIs. L’activation de MET (récepteur de l’HGF) favorise l’infiltration tissulaire, la prolifération tumorale et l’angiogenèse. Nous émettons l’hypothèse que l’activation de la voie HGF-MET serait associée à une faible efficacité des ICIs dans les CBNPC de stade avancé.

Cette étude inclut les patients consécutifs atteints d’un CBNPC de stade avancé traités par ICIs seuls ou en association avec la chimiothérapie, en première ligne (n=48). L’évaluation du taux plasmatique d’HGF a été réalisée par technique ELISA sur des plasmas de patients collectés au diagnostic, à la première réévaluation et à progression à défaut. L’expression de PDL-1, phospho-MET et l’infiltration lymphocytaire T CD8+ péri-tumorale ont été réalisées par une analyse en immunohistochimie sur des blocs tumoraux fixés en paraffine. Des études in vitro (co-culture de cellules mononuclées du sang périphérique activées par la phytohémaglutinine et de cellules de CBNPC ou d’explants pulmonaires de patients) en présence ou absence d’HGF recombinante et d’agents pharmacologiques (pembrolizumab, crizotinib) ont été réalisées afin d’étudier la contribution de l’HGF sur l’activation lymphocytaire médiée par les ICIs.

Il existe une corrélation entre les facteurs d’agressivité tumorale (PS, nombre métastases, PDL1) et un taux plasmatique d’HGF élevé au diagnostic. Les taux bas d’HGF sont associés à une bonne réponse thérapeutique (RR=2,143 ; p=0,004) et à une faible progression (RR=0 ; p=0,01). Les patients avec un taux faible d’HGF au début du traitement par ICIs avaient une survie sans progression et une survie globale significativement plus longues que les patients avec un taux élevé : 841 vs 181 jours respectivement (p=0,0215) et non atteinte vs 489 jours (p=0,394). Concernant les études in vitro, on observe une expression d’HGF (taux médian de 964pg/mL) dans les lignées cellulaires de CBNPC (lignées A549 et H596) et dans les explants de patients. L’ajout d’HGF recombinante dans les milieux de culture inhibait significativement l’activation lymphocytaire ainsi que l’action stimulatrice du pembrolizumab.

Nos résultats montrent une corrélation entre l’activation de la voie HGF/MET et la résistance aux ICIs, notamment par diminution de l’activation lymphocytaire. Cela pourrait déboucher sur des protocoles de recherche clinique testant des inhibiteurs de la voie HGF/MET en combinaison avec les ICIs.