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Génétique et HTAP : de la physiopathologie à la clinique - 10/05/11

Doi : 10.1016/S1877-1203(11)70030-1 
B. Girerd, D. Montani , M. Humbert
Faculté de Médecine, Université Paris-Sud, Kremlin-Bicêtre, France 
Service de Pneumologie et Réanimation Respiratoire, Centre National de Référence de l’Hypertension Pulmonaire Sévère, INSERM U999 « Hypertension artérielle pulmonaire : physiopathologie et innovation thérapeutique », Hôpital Antoine Béclère, AP-HP, 157, rue de la Porte de Trivaux, 92140 Clamart, France 

Auteur correspondant.

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Résumé

De nombreuses mutations du gène BMPR2 (bone morphogenetic protein receptor type 2) et plus rarement des gènes ACVRL1 (activine receptor-like kinase type 1), ENG (endogline) et Smad8, ont été identifiées chez des patients souffrant d’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP). Ces gènes codent pour des protéines impliquées dans la voie de signalisation du Transforming Growth Factor - β (TGF - β). Cette voie de signalisation est impliquée dans la régulation de la croissance, de la différentiation et de l’apoptose de nombreux types cellulaires dont les cellules endothéliales et musculaires lisses vasculaires pulmonaires. Les mutations des gènes de prédisposition à l’HTAP seraient responsables d’une prolifération anormale des cellules musculaires lisses vasculaires pulmonaires, et promouvraient l’apoptose des cellules endothéliales favorisant l’apparition de cellules endothéliales résistantes à l’apoptose et la formation de lésions plexiformes caractéristiques de l’HTAP. Les analyses des caractéristiques cliniques, fonctionnelles, hémodynamiques et pronostiques des patients ayant une HTAP ont révélé un âge plus jeune au diagnostic de la maladie avec des formes plus sévères chez les patients porteurs d’une mutation des gènes BMPR2 ou ACVRL1 par rapport aux patients non porteurs de mutation. Ces observations illustrent la susceptibilité que confèrent les mutations des gènes de prédisposition à l’HTAP sur le développement de la maladie.

Le texte complet de cet article est disponible en PDF.

Summary

Mutations of BMPR2 gene (bone morphogenetic protein receptor type 2) or more rarely of ACVRL1 gene (activine receptor-like kinase type 1), ENG gene (endogline) and Smad8 gene are identified in patients displaying pulmonary arterial hypertension (PAH). BMPR2, ACVRL1, ENG and Smad8 genes encode proteins involved in the Transforming Growth Factor - β (TGF - β) signaling pathway. This signaling pathway controls growth, differentiation and apoptosis of various cell types like pulmonary vascular endothelial cells and smooth muscle cells. Mutations in PAH predisposing genes are responsible for abnormal proliferation of pulmonary vascular smooth muscle cells and may promote endothelial cells apoptosis. This abnormal apoptosis can lead to the selection of apoptosis resistant cells and formation of plexiform lesions, the hallmark of PAH. Analysis of clinical, hemodynamic and prognostic characteristics of PAH patients revealed that PAH patients carriers of a BMPR2 or ACVRL1 mutation are younger at diagnosis with a more severe PAH than PAH patients without identified mutation. These observations may illustrate the constitutive susceptibility conferred by BMPR2 and ACVRL1 mutations on the development of the disease.

Le texte complet de cet article est disponible en PDF.

Mots clés : ACVRL1, BMPR2, Génotype, Hypertension artérielle pulmonaire, Phénotype

Keywords : ACVRL1, BMPR2, Genotype, Pulmonary arterial hypertension, Phenotype


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Vol 3 - N° S2

P. S30-S35 - mars 2011 Retour au numéro
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