Efficacité d’une supplémentation orale en méthionine chez les patients atteints de protéinose alvéolaire primitive par mutations du gène MARS - 25/12/21

La protéinose alvéolaire pulmonaire liée à des mutations du gène codant l’ARNt synthétase de la méthionine (MARS1) est une maladie rare et grave, d’apparition précoce, qui entraîne le décès avant l’âge de 2 ans chez un tiers des patients. Elle est associée à un défaut d’aminoacylation par cette enzyme, une atteinte hépatique, un retard de croissance et une inflammation systémique. Comme la supplémentation en méthionine dans des modèles de levures mutées restaure une activité enzymatique normale, nous avons étudié l’efficacité d’une telle supplémentation par voie orale chez des patients.

Quatre patients ont reçu une supplémentation quotidienne en méthionine et ont été suivis sur les plans respiratoire, hépatique, inflammatoire et de la croissance. Leur évolution a été comparée à celle de contrôles historiques. La production d’espèces réactives de l’oxygène par les monocytes périphériques avant et après traitement a également été étudiée. Cette étude a reçu l’avis favorable du CPP Est-II (CPP18/11/28/42028) et est enregistrée dans clinicaltrials.gov (NCT03887169).

La supplémentation en méthionine a été associée à une amélioration importante de l’état respiratoire, une régression des images radiologiques et une disparition du matériel lipoprotéinacé dans le lavage bronchoalvéolaire (LBA). Ce traitement a permis un arrêt des LBA thérapeutiques. Les trois patients qui avaient initialement besoin d’oxygène ou d’une ventilation non invasive ont pu être sevrés dans les 60jours. L’atteinte hépatique, l’inflammation et le retard de croissance se sont également améliorés ou ont disparu. Comparée à celle des contrôles historiques, l’amélioration était significative sur tous les plans. Au niveau cellulaire, la supplémentation en méthionine a normalisé la production d’espèces réactives de l’oxygène par les monocytes périphériques (Tableau 1) [1A. Hadchouel. Brevet déposé à l’European Patent Office le 26/05/2021 référence EP21305689.

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La supplémentation en méthionine a été associée à une amélioration spectaculaire chez 4 enfants atteints de protéinose alvéolaire pulmonaire par mutations du gène MARS1. Depuis cette étude, 5 autres patients ont été traités depuis le diagnostic avec des résultats comparables. Cette étude ouvre la voie à des stratégies similaires pour des déficits touchant d’autres ARNt synthétases.