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Évaluation de l’inhibition de la voie JAK/STAT dans les modèles murins d’emphysème et de fibrose pulmonaires : effet sur la sénescence cellulaire - 09/03/22

Doi : 10.1016/j.rmr.2022.02.014 
D. Beaulieu , E. Born, E. Marcos, A. Houssaini, L. Lipskaia, S. Abid, N. Vienney, S. Adnot
 Inserm U955, and DHU A-TVB hôpital Henri-Mondor, AP–HP, Créteil, France 

Auteur correspondant.

Résumé

Introduction

La sénescence cellulaire est un mécanisme clé dans la physiopathologie des maladies liées à l’âge. L’accumulation de cellules sénescentes dans les tissus conduit à un défaut de régénération tissulaire associé à une inflammation par la production du SASP ou « secrétome associé à la sénescence ». Limiter la sénescence cellulaire et le SASP représente un objectif thérapeutique majeur dans les maladies pulmonaires liées à l’âge. Nous avons montré une activation de la voie JAK/STAT chez les patients BPCO associée à la surexpression du récepteur à la phospholipase A2 (PLA2R1). Dans les cellules de patients, l’inhibition de la voie JAK/STAT par le ruxolitinib réduit la sénescence cellulaire et la production du SASP associés à la surexpression de PLA2R1. Chez des souris surexprimant PLA2R1 et développant un emphysème et une fibrose pulmonaire, le traitement au ruxolitinib exerce une action préventive et curative. Au vu de ces résultats, l’hypothèse est que l’inhibition pharmacologique de la voie JAK/STAT par le ruxolitinib pourrait être utilisée comme stratégie thérapeutique sénomorphique afin de limiter l’emphysème et la fibrose pulmonaires indépendamment de PLA2R1.

Méthodes

Évaluer l’efficacité d’un traitement de 21jours au ruxolitinib dans deux modèles murins d’emphysème et de fibrose pulmonaires induits respectivement par l’injection intratrachéale d’élastase ou de bléomycine.

Résultats

L’élastase dans des souris exprimant la luciférase sous le contrôle du promoteur p16 (souris p16-luciferase) induit un fort signal luminescent partiellement inhibé par le ruxolitinib. Chez les souris C57Bl6, l’augmentation de la compliance et des lésions d’emphysème pulmonaire induites par l’elastase sont diminuées par le ruxolitinib, de même que l’expression de p21, p16 et des marqueurs du SASP. Chez les souris traitées par la bléomycine, le ruxolitinib améliore la compliance et réduit la fibrose.

Conclusions

L’inhibition de la voie JAK/STAT pourrait représenter une stratégie sénomorphique permettant de réduire les altérations pulmonaires associées à l’accumulation de cellules sénescentes pulmonaires.

Le texte complet de cet article est disponible en PDF.

Mots clés : BPCO, Pathologies Interstitielles


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© 2022  Publié par Elsevier Masson SAS.
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Vol 39 - N° 2

P. 113 - février 2022 Retour au numéro
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