Deux cas d’hyperprogressions de mésothéliomes pleuraux sous inhibiteurs des checkpoints - 09/01/24

Depuis Checkmate-743, le traitement des mésothéliomes pleuraux (MPM) non résécables est une double immunothérapie associant un anti-PD₁et un anti-CTLA4. Les formes sarcomatoïdes semblent en bénéficier le plus : survie globale à 3ans de 22 % contre 4 % sous chimiothérapie (vs 24 % et 19 % pour les épitermoïdes). Les courbes de survie se coupent à 3 mois, suggérant l’existence d’hyperprogression (HPD) sous inhibiteurs des checkpoints immunitaires (ICI). Aucune définition n’est pour le moment retenue. Plusieurs ont été proposées, utilisant les indices de cinétique de croissance tumorale (TGK) ou de taux de croissance tumorale (TGR). Concernant le MPM, l’essai MAPS2 a rapporté des cas d’HPD en utilisant comme définition une progression RECIST associée à une majoration>50 % du TGR. C’est la seule étude à notre connaissance décrivant des cas d’HPD dans les MPM.

Les mécanismes de cette hyperprogression ne sont pas connus, mais les hypothèses incluent :

– interaction anticorps anti-PD₁et macrophages M2-like CD₁₆₃ + ;

– augmentation des lymphocytes Tregs dans le sang et interaction avec des anticorps anti-PD₁ ;

– niveaux élevés d’IFN-gamma, de FGF2 et de bêta-catenine.

Nous rapportons deux cas de patients traités au CHIC pour des MPM par Nivolumab+Ipilimumab.

1^er cas : homme de 67ans, non-fumeur, sans exposition à l’amiante, diagnostiqué en juin 2022 d’un mésothéliome pleural épithélioïde droit avec contingent papillaire, sans perte d’expression BAP1 ou CDKN2A. Le NGS retrouve des mutations dans les gènes TP53, NOTCH₁, PDGFRA, MERTK et ATM. La charge mutationnelle était faible (7,79 mut/MB). Pas d’antécédents particuliers. Deux cures d’ICI les 8 et 29 juillet. Évacuation pleurale quotidienne par un drain tunnélisé à demeure. Consultation au SAU le 2 août pour dyspnée, le scanner retrouve une progression tumorale majeure avec envahissement médiastinal. Décès le 4 août.

2^e cas : femme de 40ans, fumeuse active sans autres antécédents, coiffeuse sans exposition à l’amiante, diagnostiquée le 30 mai 2022 d’un mésothéliome pleural épithélioïde gauche, sans perte d’expression BAP1 ou CDKN2A. Le NGS retrouve des mutations des gènes TP53 et NF1 ainsi qu’une amplification MET. Charge mutationnelle tumorale faible (<10 mut/MB). Albumine 31g/L. Quatre cures d’ICI entre le 14/06 et le 16/08. À la première évaluation, progression RECIST avec thrombose jugulaire, métastases hépatiques et perturbation du bilan biologique (albumine 24g/L ; hémoglobine 8,7g/dL). Traitement de 2^e ligne par Carboplatine+Pemetrexed permettant une stabilisation pendant 6 mois avant une évolution défavorable (Fig. 1).

La réponse à l’ICI sous forme d’HPD existe dans les mésothéliomes pleuraux. Deux défis persistent :

– définir cette forme de réponse, sachant que l’ICI est indiquée en première intention et qu’il faut au moins deux scanners pré-traitement pour calculer le TGR ou le TGK ;

– évaluer a priori le risque d’HPD afin d’orienter la stratégie thérapeutique, notamment chez les formes épithélioïdes.