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014 - Régulation de l’hème oxygénase-1 dans les macrophages humains exposés à la fumée de cigarette - 05/12/08

Doi : RMR-11-2008-25-9-0761-8425-101019-200810879 

D. Goven [1],

A. Boutten [1 et 2],

V. Leçon-Malas [2],

J. Boczkowski [1],

M. Bonay [1 et 3]

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Introduction : L’intoxication tabagique est un facteur de risque important de développement de l’emphysème pulmonaire, problème majeur de santé publique. Les macrophages alvéolaires contribuent à l’inflammation pulmonaire dans l’emphysème en produisant de nombreuses métalloprotéases matricielles et des dérivés réactifs de l’oxygène impliqués dans le déséquilibre des balances protéase/antiprotéase et oxydant/anti-oxydant. Les facteurs de transcription Nrf2/ Bach1 (inducteur/inhibiteur) et la protéine Keap1, impliquée dans la dégradation de Nrf2 par le protéasome, jouent un rôle primordial dans la régulation de l’expression d’enzymes anti-oxydantes comme l’hème oxygénase-1 (HO-1). Nous avons montré qu’une anomalie de la voie Nrf2-Keap1/Bach1 était associée à une diminution de l’expression d’HO-1, enzyme clé du système anti-oxydant pulmonaire, dans les macrophages alvéolaires de patients fumeurs présentant un emphysème sévère (Goven Thorax 2008). Le but de ce travail est d’étudier in vitro l’effet de l’exposition prolongée des macrophages à la fumée de cigarette (FC) sur l’expression d’HO-1 et sa régulation via les mitogen-activated protein kinase (MAPK).

Méthodes : Les macrophages humains dérivés des monocytes de la lignée THP1 ont été exposés au condensat de FC (0,01 à 20 µg/ml) en présence ou non des inhibiteurs spécifiques des kinases. Les ARNm d’HO-1 et Keap1 ont été analysés par PCR quantitative en temps réel. Les protéines HO-1, Nrf2, Bach1, Keap1 et les protéines kinases (p38, Erk1/2, JNK) ont été étudiées par western-blot.

Résultats : La FC conduit à une induction précoce d’HO-1 (6 h- 24 h) associée à une translocation nucléaire de Nrf2. Après 72 heures d’exposition au condensat de FC, l’expression d’HO-1 diminue simultanément à une augmentation de la translocation nucléaire de Bach1 et une diminution de celle de Nrf2, associée à une accumulation cytoplasmique de Keap1. Cette diminution d’HO-1 n’est pas observée avec d’autres inducteurs : H2O2, IL1-β, TNF- et élastase neutrophile. La diminution d’HO-1 induite par l’exposition prolongée au condensat de FC est associée à une augmentation de l’expression de l’ARNm de Keap1 et de la phosphorylation des protéines kinases (p38, Erk et JNK) qui contrôlent la dégradation de Nrf2 par le protéasome. L’effet de la FC sur l’expression d’HO-1 est aboli uniquement en présence des inhibiteurs spécifiques des kinases Erk et JNK, ce qui suggère une implication de ces kinases dans la modulation de l’expression d’HO-1 par le tabac.

Conclusions : Ces résultats indiquent que l’exposition prolongée des macrophages humains à la FC conduit à une diminution de l’expression d’HO-1 telle qu’on l’observe dans l’emphysème pulmonaire sévère et qui semble liée à une altération de l’équilibre Nrf2-Keap1/Bach1 modulée par Erk et JNK.




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Vol 25 - N° 9

P. 1160 - novembre 2008 Retour au numéro
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