034 - Effet de la stimulation du récepteur Toll de type 9 au cours des adénocarcinomes pulmonaires mutés pour K-RAS - 05/12/08

Introduction : La mutation du gène RAS, présente chez 10 à 15 % des ADC pulmonaires est un facteur de résistance à certaines thérapeutiques ciblées et pourrait favoriser l’échappement tumoral au système immunitaire. Afin de restaurer la réponse immune, nous avons testé dans un modèle murin ADC pulmonaire muté pour K- RAS (K-ras^LA1 sur fond génétique C57/Bl6) l’effet de la stimulation directe du récepteur Toll de type 9 (TLR9) par un oligodeoxynucléotide (CpG ODN), le PF-3512676.

Méthodes : 26 souris K-ras^LA1 ont été traitées en aveugle 5 semaines par 8 injections sous-cutanées de 2 mg/100 μl de PF-3512676 ou de placebo puis sacrifiées dans les 48 heures pour compte autopsique et histologique des tumeurs. Pour chaque souris, 1 poumon était fixé pour étude en immunohistochimie (IHC) et 1 poumon congelé pour extraction protéique. L’expression du PCNA, du Facteur VIII, et de la protéine caspase 3 clivée a été étudiée par IHC. L’expression de l’IL-6, habituellement modulée par la stimulation de TLR 9, a été étudiée par méthode ELISA.

Résultats : Entre le groupe traité versus placebo, le compte tumoral autopsique (26,5 ± 3,7 vs 24 ± 2,3 tumeurs par souris, p = 0,85 test de Mann Whitney) et histologique (27 ± 3,4 vs 20,7 ± 2,2 tumeurs par poumon droit, p = 0,23) des lésions ne différait pas, de même que la taille des tumeurs mesurées sur les coupes histologiques (7,2 ± 0,5 vs 7 ± 0,45 UI, p = 0,81). L’angiogénèse tumorale évaluée par la mesure de l’expression du Facteur VIII ne différait pas entre les deux groupes (1,10 ± 0,13 vs 1,3 ± 0,27 cellules marquées par unité de taille, p = 0,334). L’étude de l’apoptose et de la prolifération est en cours. La concentration d’IL 6 était inférieure pour le groupe traité par rapport au groupe placebo (994 ± 97 vs 1 645 ± 47 pg/mL, p = 0,0065 ; respectivement).

Conclusions : Le PF-3512676 induit, dans un modèle murin d’adénocarcinome muté pour KRAS, une diminution de la concentration pulmonaire d’IL 6 dont les mécanismes et les effets sont en cours d’étude. Il n’existait pas de diminution du nombre de tumeurs ou de l’angiogénèse. L’étude de la prolifération et de l’apoptose est en cours.