Étude des réponses biologiques induites par le récepteur Met lors de la résistance aux inhibiteurs d’EGFR dans les adénocarcinomes pulmonaires - 04/04/15

Le traitement du cancer bronchique repose en partie sur l’identification d’altérations moléculaires associées à une sensibilité à une thérapie ciblée, telle que les inhibiteurs de tyrosine kinase (TKI) du récepteur à l’epidermal growth factor (EGFR) dans les adénocarcinomes EGFR-mutés. Malgré l’efficacité de ces traitements, tous les patients finissent par présenter une rechute tumorale. Dans 20 % des cas, cette rechute est due à une activation du récepteur Met qui maintient la prolifération cellulaire en dépit de la présence du TKI EGFR. Il est établi que le récepteur Met induit des réponses biologiques spécifiques caractérisées par une augmentation de la motilité et de la morphogenèse épithéliale. Or, il n’existe aucune donnée sur les modifications phénotypiques induites par l’activation de Met durant l’acquisition d’une résistance aux TKI EGFR. Notre objectif est de déterminer si l’activation de Met dans des cellules EGFR-mutées confère des propriétés supplémentaires telle que la migration et d’explorer les voies de signalisation impliquées dans l’acquisition de ces propriétés.

Nous avons utilisé les cellules HCC827 et HCC827-GR6 qui se caractérisent par la présence d’une mutation activatrice d’EGFR et se distinguent par l’acquisition d’une résistance au géfitinib, un TKI EGFR, via l’amplification de Met dans les cellules HCC827-GR6. Nous avons montré sur ce modèle que l’amplification de Met n’engendrait pas de gain de prolifération, avec ou sans maintien de la pression de sélection par le géfitinib. Nous avons étudié la migration cellulaire par tests de blessure et suivi de cellules isolées en vidéo-microscopie, et montré que l’amplification de Met augmentait la migration de ces cellules, qui était partiellement réduite par l’inhibition sélective des récepteurs EGFR ou Met, et complètement réduite par l’inhibition concomitante des deux récepteurs. Enfin, nous avons montré que la protéine adaptatrice GAB1 jouait un rôle important dans la signalisation induite par l’activation de Met, notamment dans l’acquisition de capacités accrues de migration.

Ces résultats suggèrent une interaction importante des voies EGFR et Met dans les cancers bronchiques non à petites cellules EGFR-mutés et le rôle clé de GAB1 lors de l’acquisition d’une résistance aux TKI EGFR par amplification de Met.