Lysyl oxidase-like 2 (LOXL2) comme cible d’imagerie pour la quantification et le suivi de la progression de la fibrose pulmonaire expérimentale - 17/02/23

La fibrose pulmonaire idiopathique (FPI) est une maladie progressive dont l’étiologie reste mal comprise. Son pronostic est sombre avec une médiane de survie des patients inférieure à cinq ans. La FPI est caractérisée par une accumulation excessive de matrice extracellulaire, notamment de collagène, au niveau du parenchyme pulmonaire. La Lysyl oxidase-like 2 (LOXL2), une enzyme surexprimée lors de la fibrogenèse, est responsable de la réticulation accrue des fibres de collagène qui conduit à la rigidification du tissu pulmonaire et à la progression de la fibrose. Seuls deux médicaments, la pirfénidone et le nintédanib, ont été approuvés pour la FPI et permettent de retarder modérément le déclin de la fonction respiratoire. Ces deux thérapies impliquent la mise en place de stratégies, aujourd’hui inexistantes, pour identifier des biomarqueurs prédictifs de progression de la maladie et de réponse aux traitements. Cela serait une première étape nécessaire à la personnalisation de la prise en charge des patients en améliorant considérablement l’efficacité d’un traitement adapté à l’individu.

Afin de construire un traceur d’imagerie SPECT ciblant LOXL2, un anticorps (AB0023) a été greffé avec un agent chélatant (DOTAGA) pour permettre son radiomarquage avec de l’Indium-111 (¹¹¹In-DOTAGA-LOXL2). Des souris C57BL/6 ayant reçues une injection intratrachéale unique de blémycine (BLM, 2mg/kg) ou de NaCl (contrôle) ont été injectées en intraveineuse à J18 par le ¹¹¹In-DOTAGA-LOXL2 (25μg, 10 MBq, 100μl) et ont subi des imageries SPECT, couplées à une imagerie CT, 24h, 48h, 72h et 96h post injection. La biodistribution du traceur au niveau pulmonaire a été quantifié sur les images SPECT et ex vivo par comptage gamma.

L’analyse des images SPECT démontrent une augmentation significative de l’accumulation pulmonaire du traceur anti-LOXL2 chez les souris ayant reçues la BLM comparé aux souris contrôles. Ce résultat est confirmé par le comptage-gamma ex vivo. De manière intéressante, en plus d’une accumulation du traceur significativement plus forte dans les zones de fibrose détectées au CT, les zones apparaissant « normales » au scanner présentent également une accumulation de ¹¹¹In-DOTAGA-LOXL2 significativement plus élevé comparé aux poumons des souris NaCl. Enfin, l’accumulation pulmonaire de ¹¹¹In-DOTAGA-LOXL2 est en corrélation avec la gravité de la fibrose mesurée par imagerie CT (Fig. 1).

Dans ce projet nous avons pu développer une sonde d’imagerie SPECT capable de détecter spécifiquement la fibrose pulmonaire in vivo chez la souris. Nos résultats suggèrent que l’accumulation du traceur ciblant LOXL2 pourrait permettre la détection précoce des lésions fibreuses encore non-observables par imagerie CT. L’imagerie de LOXL2 représente donc un outil prometteur pour la détection précoce de la fibrose pulmonaire.