revues des maladies respiratoires - Organe officiel de la Société de Pneumologie de Langue Française (SPLF)

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Revue des Maladies Respiratoires
Volume 32, numéro 4
pages 413-434 (avril 2015)
Doi : 10.1016/j.rmr.2014.07.017
Reçu le : 27 février 2014 ;  accepté le : 15 juillet 2014
Familial pulmonary fibrosis
Fibroses pulmonaires familiales

R. Borie a, , C. Kannengiesser b, c, N. Nathan d, L. Tabèze a, P. Pradère a, b, B. Crestani a, c
a Inserm, unité 1152, DHU FIRE, service de pneumologie A, centre de compétence maladies rares pulmonaires, hôpital Bichat, AP–HP, 46, rue Henri-Huchard, 75018 Paris, France 
b Service de génétique, hôpital Bichat, AP–HP, 75018 Paris, France 
c Université Paris Diderot Sorbonne Paris Cité, 75013 Paris, France 
d Inserm, UMR S-933, service de pneumologie pédiatrique, centre de référence des maladies respiratoires rares, hôpital Armand-Trousseau, AP–HP, université Pierre-et-Marie-Curie, 75012 Paris, France 

Corresponding author.

The occurrence of pulmonary fibrosis in numerous individuals from the same family suggests a genetic cause for the disease. During the last 10 years, mutations involving proteins from the telomerase complex and from the surfactant system have been identified in association with pulmonary fibrosis. Mutations of TERT , the coding gene for the telomerase reverse transcriptase, are the most frequently identified mutations and are present in 15% of cases of familial pulmonary fibrosis. Other mutations (TERC , surfactant proteins genes) are only rarely evidenced in adults. Patients with mutations involving the telomerase complex may present with pulmonary fibrosis, hematologic, cutaneous or liver diseases. Other genetic variations associated with pulmonary fibrosis such as a polymorphism in the promoter of MUC5B or a polymorphism in TERT have been recently described, and could be considered to be part of a polygenic transmission. Evidence for mutations associated with the development of pulmonary fibrosis raises numerous clinical questions from establishing a diagnosis, providing counselling to deciding on therapy, and requires specific studies. From a pathophysiological point of view, the function of the genes highlights the central role of alveolar epithelium and aging in fibrogenesis.

Le texte complet de cet article est disponible en PDF.

Environ 10 % des patients atteints de fibrose pulmonaire idiopathique ont au moins un apparenté atteint de pneumopathie interstitielle, définissant une fibrose pulmonaire familiale. Des mutations ou des polymorphismes génétiques associés aux fibroses pulmonaires familiales ont été identifiés. Il s’agit notamment de mutations portant sur les gènes codant les protéines du complexe télomérase et les protéines du surfactant. Les mutations du gène TERT codant la transcriptase inverse de la télomérase sont les plus fréquentes (environ 15 %). Les mutations dans les autres gènes (TERC , protéines du surfactant) sont plus rarement retrouvées chez l’adulte. Les mutations affectant le complexe télomérase peuvent être associées à des fibroses pulmonaires mais aussi à des anomalies hématologiques, hépatiques ou cutanées, ce qui étend le spectre des fibroses familiales vers le complexe des téloméropathies. Dans le cadre d’une hérédité polygénique, des polymorphismes de TERT ou du promoteur de MUC5B ont été associés aux fibroses pulmonaires. La découverte de mutations associées aux fibroses pulmonaires soulève de nombreuses questions cliniques et éthiques pour lesquelles des études spécifiques sont nécessaires. Sur le plan physiopathologique, ces mutations soulignent l’importance des perturbations de l’épithélium alvéolaire et du vieillissement au cours de la fibrogenèse.

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Keywords : Idiopathic pulmonary fibrosis, TERT , Telomerase, Surfactant, Exome

Mots clés : Fibrose pulmonaire idiopathique, TERT , Télomérase, Surfactant, Exome

English version

The pathophysiology of pulmonary fibrosis is not completely understood. However, there is now a consensus that it could be linked to three main factors:

a genetic predisposition;
repeated injury to the alveolar epithelium, of for example, environmental origin;
finally, a time factor that explains why these pathologies most often develop in older adults.

These different factors can be of variable importance depending on the patient.

As opposed to sporadic pulmonary fibrosis, familial pulmonary fibrosis is defined by the presence of at least two cases of pulmonary fibrosis in the same family [1]. This definition has the virtue of being simple and does not limit the concept of familial fibrosis to idiopathic fibrosis. Therefore, in certain families, one can observe an association of idiopathic pulmonary fibrosis and fibrosis of determined etiological causes, for example, exposure to asbestos or fibrosis associated with connective tissue disorders. More rarely, there can be an association of pulmonary fibrosis and another interstitial pneumonia, for example, desquamative interstitial pneumonia or pleuropulmonary fibroelastosis, a recently identified interstitial pneumonia during which 16% to 40% of the patients presented a first-degree relative with an interstitial pneumonia [2]. In fact, any interstitial lung disease (ILD) of known or unknown causes can occur in a familial context and be associated with a genetic disease.

Thus, there is an association between certain mutations and pulmonary and extrapulmonary clinical characteristics. The main genetic diseases associated with pulmonary fibrosis are presented in Table 1. This review will begin with the common characteristics of the familial forms of pulmonary fibrosis, then pulmonary fibrosis with the implication of a major gene will be specifically considered (telomerase complex [“telomeropathies”], surfactant proteins and rare syndromes characterized on a genetic level). Next, a section will be devoted to epigenetics and polymorphisms and finally a section on genetic diagnostic and counselling.

General characteristics of familial pulmonary fibrosis
Epidemiology and risk factors

From 2% to 20% of the patients with idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) have a first-degree relative with ILD [3, 4, 5, 6]. Their family trees evoke autosomal dominant transmission in 80% of the cases with the presence of cases in several successive generations (vertical transmission) without known consanguinity (Figure 1) [1]. In a case-control Mexican study, the presence of a family history of pulmonary fibrosis was the most important risk factor for IPF with an OR=6.1 (95% CI, [2.3–15.9]) in multivariate analysis [6]. There is also an increased risk of death by pulmonary fibrosis in first-degree relatives (relative risk=4.7) and second-degree relatives (relative risk=1.92) [7]. It is of interest to note that there is also an increased risk of developing hypersensitivity pneumonitis (HP) in the same family. In a retrospective Japanese study involving 114 patients with chronic HP, 17.5% of them had a family history of pulmonary fibrosis [8]. Obviously, common environmental factors could contribute to this distribution of cases, but genetic factors could also explain such a clustering of cases. One must therefore not exclude a possible diagnosis of a monogenic form of pulmonary fibrosis in non-idiopathic conditions.

Figure 1

Figure 1. 

Family tree presenting a familial pulmonary fibrosis with autosomal dominant transmission associated with TERT mutation.


Several cohorts of patients with familial fibrosis have been reported [1, 9, 10, 11, 12, 13]. Two series have revealed that in these families, the presence of ILD was more frequent in men (55% in the ILD group vs. 37% in the group without ILD), in smokers (between 45% and 67% vs. 34%) and with increased age. The mean age of patients with ILD was 68 years vs. 53 years in the group without ILD [1]. The presence of autoantibodies is possible in familial fibrosis. In a small series, antinuclear antibodies were found in 7 out of 16 patients (44%) and rheumatoid factors in 5 out of 15 patients excluding all connective tissue disorders [11].

Mean survival after diagnosis in patients with familial IPF did not appear to be different from that of sporadic IPF [14]. However, the main limiting factor of these series was the absence of a correlation with underlying genetic anomalies.

Radiographic aspects

In a retrospective series of 309 patients from 111 families, all presenting with familial ILD, chest CT evoked a usual interstitial pneumonia (UIP) pattern in 80% of the cases, nonspecific interstitial pneumonia (NSIP) pattern in 6.4% of the cases and, more rarely, an organizing pneumonia pattern (1%). In 12% of the cases, the CT pattern was judged as unclassifiable [1]. However, in a recent series of 289 patients, CT could be classified in approximately half of the cases – the predominant aspect being UIP (22%), NSIP (12%) or HP (6%). Organizing pneumonia was much rarer (2%). The most frequent elementary signs were ground-glass opacities (97%) and reticular patterns (82%) [12]. Impairment was diffuse without craniocaudal predominance in 64% of the cases and with basal predominance in only 31% of the cases. The lesions were more often subpleural (67%) than diffuse (30%) [12].

Pathological data

Histologically, UIP is the most frequent pattern described in familial IPF: 11/21 cases in one series [12]. However, in a series of 30 open lung biopsies of patients with familial ILD that were re-evaluated by three pathologists, a typical pattern of UIP was observed in 25% to 50% of the cases according to the pathologist. In 17/30 of the cases, the histological pattern was considered as unclassifiable [10]. A pattern of NSIP, HP or organizing pneumonia may be observed [1].


Familial ILD may be diagnosed at an earlier age than sporadic ILD [13]. However, in general, the evolution of familial pulmonary fibrosis taken together is comparable to that of the sporadic forms with age and the causes of death being similar to those observed in the sporadic forms [11, 13, 15]. As observed in sporadic ILD, a definite UIP pattern, on CT or on lung biopsy, is associated with a poorer prognosis [1, 10]. However, genetic abnormalities may influence prognosis. For instance, patients with a telomerase complex mutation seem to have a poorer life expectancy than patients with sporadic IPF, whereas the presence of the variant allele of the single-nucleotide polymorphism (SNP) rs35705950, located 3kb upstream of the MUC5B gene transcription start site, increases the risk of IPF but is associated with better survival [16, 17].

Asymptomatic involvement

Systematic high-resolution chest CT in asymptomatic members of families with familial ILD revealed asymptomatic ILD in approximately 25% of them [1, 9]. The most commonly observed anomalies were: thickening of septal lines, peribronchovascular thickening, reticular opacities and ground-glass opacities.

Bronchoalveolar lavage (BAL) abnormalities with an increased lymphocyte percentage (13±2%) have also been observed [9]. In asymptomatic subjects, pulmonary function tests (PFT) including diffusing capacity of carbon monoxide (DLCO) most often result in normal values [9]. PFT are needed when an ILD is detected but should not be used as a screening tool owing to the low sensitivity of the procedure.

From 2% to 20% of the cases of idiopathic pulmonary fibrosis are familial and transmission is usually autosomal dominant.
Interstitial lung diseases (ILD) are more frequent in men, smokers and are correlated with age.
The most frequent CT-scan pattern in familial ILD is usual interstitial pneumonia (UIP). However, CT-scan may show nonspecific interstitial pneumonia (NSIP) or organizing pneumonia.
Histologically, the most frequent pattern evidenced is UIP but unclassifiable fibrosis, NSIP, HP and organizing pneumonia may be evidenced.
The evolution of familial pulmonary fibrosis is comparable to those of sporadic forms.

Description of familial pulmonary fibrosis according to underlying genetic anomalies
Telomerase complex mutations

Genetic mutations

Telomeres are made up of 100 to 10,000 repeating sequences of TTAGGG. The telomerase complex catalyses the addition of repeated DNA sequences in the telomere region, thereby protecting the chromosomes from loss of material during mitoses [18]. The activity of telomerase complex requires the activity of several proteins including telomerase reverse transcriptase (TERT ), dyskerin (encoded by the DKC1 gene), the telomere binding protein TIN2 (encoded by the TINF2 gene), interacting with the telomerase repeat binding factor (TERF1) and the telomerase RNA component (TERC, encoded by the TERC gene), a specialized RNA that contains a template for telomere repeat addition [18]. The mutations in these genes have been described in association with pulmonary fibrosis [19].

Congenital dyskeratosis is a syndrome that associates relatively specific cutaneous anomalies (cf. infra), bone marrow failure in 86% of the cases and pulmonary fibrosis in approximately 20% of the cases [20, 21]. DKC1 mutations were first identified in 1998 and then mutations affecting other genes linked to the telomerase complex (TINF2 , TERT , TERC ) were described [22, 23]. It was not until 2007 that mutations implicating TERT and TERC genes were associated with IPF following a clustering analysis in two large Caucasian families [24, 25]. Heterozygous TERT mutations have been detected in approximately 15% of the cases of the familial forms of IPF, whereas heterozygous TERC mutations are much rarer [13, 16]. TERT or TERC mutations are found in about 2% of sporadic IPF cases [16].

Other diseases have been described in association with mutations in the telomerase complex, in particular, cirrhosis. Most patients who present pulmonary fibrosis associated with a TERT mutation present tobacco smoking or environmental toxic exposure suggesting a role of the environment in the occurrence of the disease [16]. This partly explains why individuals with the same mutation (in the same family or in two different families) can present very different clinical manifestations.

Most TERT mutations are missense mutations and are considered as pathogenic according to different arguments: absence or very low frequency in the variant databases, conservation of the affected amino acid. There is no frequent TERT mutation and over 30 different TERT mutations have already been described. In the absence of functional tests, it is sometimes difficult to conclude on the pathogenicity of certain missense variants and on the causality of these variants in the phenotype observed.

Moreover, there are many patients with suspected telomeropathy without an identified TERT or TERC mutation. Mutations in other components of the telomerase complex have recently been described in association with pulmonary fibrosis (DKC1 , TINF2 ) [26, 27], or with cutaneous, haematological, neurological or gastrointestinal manifestations without pulmonary fibrosis (RTEL1 , NOP10 , NHP2 , CTC1 ) [19, 20, 28]. The availability of rapid sequencing tools (new generation sequencing: NGS), which perform a simultaneous analysis of several genes should facilitate the diagnosis of these rare forms of telomeropathies.

The telomerase complex catalyzes the addition of repeated DNA sequences in the telomere region, thereby protecting the chromosomes from the loss of material during mitoses and requires several proteins including telomerase reverse transcriptase (TERT ) and the telomerase RNA component (TERC encoded by the TERC gene).
Mutations of these genes are implicated in the occurrence of pulmonary fibrosis.
In the absence of functional tests, it is difficult to conclude on the pathogenicity of certain variants and on the causality of these variants in the phenotype observed.
Mutations in other components of the telomerase complex, such as DKC1 , TINF2 , have been described in association with pulmonary fibrosis, or with cutaneous, hematological, neurological or gastro-intestinal manifestations without pulmonary fibrosis (RTEL1, NOP10, NHP2, CTC1).

Pulmonary involvement

An American cohort of 134 patients from 21 families with TERT mutations provides invaluable information concerning clinical manifestations [16]. The presence of ILD was associated with increased age: under 40, none of the mutated patients presented ILD, whereas over 60% of the mutated patients presented ILD after the age of 60 years. The mean age of patients with ILD was 57 years, about 10 years younger than that of patients with sporadic IPF. The male/female ratio of patients with ILD was 1.5 and men were younger (54 years) than women (63 years) at ILD diagnosis. Almost all (96%) of the patients with ILD were smokers or declared having a pneumotoxic exposure.

Dyspnea on exercise and lung crackles were observed in most of the patients. PFT showed a restrictive pattern in 87% of the cases and the DLCO was always lower than normal. A typical UIP pattern was detected on chest CT in 74% of the cases and a possible UIP pattern in 13% (Figure 2). Unusual features were observed in 13% of the cases, such as honeycomb lesions with an upper lung predominance, or centrolobular fibrosis. Mediastinal adenomegaly was described in 38% of the cases [16].

Figure 2

Figure 2. 

Chest CT in a patient with pulmonary fibrosis and TERT mutation. CT reveals honeycombing with upper lobes predominance.


Lung biopsy was available for 29 patients. All of the patients with possible or typical UIP pattern on chest CT were considered as having UIP on pathological examination. Atypical features could nevertheless be observed: presence of inflammation in fibrotic zones (35% of the cases) or non-necrotizing granulomas (17% of the cases). Organizing pneumonia or diffuse alveolar damage features superimposed on the fibrosis could be observed in case of acute exacerbation. In 4 cases, the pathological pattern was considered as unclassifiable pulmonary fibrosis [16].

Pulmonary fibrosis associated with TERT mutation is a lethal disease with a mean survival of 3 years after diagnosis. In the present series, all of the patients presented clinical, radiological and functional deterioration during the follow-up. The mean age at death was 57.7 years for the men and 66.6 years for the women. All of the patients died of respiratory causes. However, the evolution can be longer and a very long evolution was described in two sisters presenting asymptomatic ILD associated with TERT mutation. After 30 years of follow-up, one patient still presented a normal DLCO, whereas the other decreased the DLCO from 101% to 54% of the predicted value [29].

There is no specific treatment for pulmonary fibrosis associated with TERT mutation and there are no guidelines on this topic. The usual recommendations for treatment of lung fibrosis should be applied [30]. Given the young age of most of the patients, lung transplantation is often discussed. Recent data suggest that there is an increased risk of severe haematological complications, particularly thrombocytopenia, after transplantation, in patients with TERT mutation [32, 31]. Lung transplantation was reported in a patient with TINF2 mutation. This 13-year-old patient presented pulmonary fibrosis following a hematopoietic stem cell transplantation for bone marrow failure [33]. Lung transplantation was considered as a success 21 months after the procedure. The patient received tacrolimus without mycophenolate mofetil. Treatment of these patients must in any event be consensual and be performed by a specialized team.

In cases of TERT gene mutation, the occurrence of ILD depends on age: absent before age of 40, it occurs in over 60% of mutated patients after the age of 60.
ILD is manifested by dyspnea and lung crackles with a restrictive syndrome, a decreased DLCO on PFT and a UIP pattern on chest CT. An atypical CT pattern may be seen in 13% of the cases.
The most frequent pathological pattern observed is UIP but unusual features may be observed: inflammation in fibrotic zones, non-necrotizing granulomas, organizing pneumonia or diffuse alveolar damage.
Pulmonary fibrosis due to TERT mutations is fatal with a mean survival of 3 years after diagnosis with progressive deterioration of pulmonary function.
There is no specific treatment recommended and pulmonary transplantation is often discussed.

Extrapulmonary manifestations

TERT or TERC mutations may be associated with some extrapulmonary disorders. When present in a patient with a family history of ILD, this must point to a telomeropathy and prompt a search for these mutations.

Mucocutaneous involvement

Mutations in telomerase enzyme components were first identified in a rare syndrome dyskeratosis congenita (DC). DC is classically defined based on a triad of mucocutaneous manifestations: reticular skin pigmentation, nail dystrophy and oral mucosal leukoplakia. The triad is present in childhood and bone marrow failure appears between 10 and 20 years. These patients presented frequent and severe pulmonary complications after hematopoietic stem cell transplantation [34].

The classic triad of DC is usually absent in patients with TERT mutation and IPF. However, in a cohort of patients with asymptomatic TERT mutations, 40% presented early hair graying (before the age of 30) vs. 5% in the absence of TERT mutations. Hair loss does not appear to be more frequent or to occur earlier [35].

Haematological involvement

TERT and TERC mutations have been described in patients with bone marrow failure, myelodysplasia or acute leukaemia in the absence of DC signs [36, 37, 38]. The prevalence of TERT and TERC mutations is inferior to 2% in the general population of patients with bone marrow failure or unselected myelodysplasia patients [37]. However, the coexistence in a given individual or in a family with pulmonary fibrosis and bone marrow failure with autosomal dominant transmission is very evocative of telomerase complex mutation. Thus, in a cohort of 10 consecutive families with such an association, all presented a TERT or a TERC mutation [39].

Anaemia without other details was described in 13% of the cases in the cohort of 134 TERT -mutated patients [16]. In asymptomatic relatives, the presence of a TERT mutation was associated with an increased mean globular volume (97±4 fL vs. 90±5 fL) and a slightly lower platelet count (209±56 G/L vs. 237±57 G/L) when compared with relatives without mutations [35]. The prevalence of thrombocytopenia is not known.

Liver involvement

Patients presenting a TERT or TERC mutation can also present cirrhosis, either cryptogenic, viral or alcoholic. The presence of a mutation increases the risk of developing cirrhosis in case of hepatitis C infection and probably with equivalent consumption of alcohol [40, 41]. Between 5% and 8% of the patients with a TERT mutation present increased liver enzymes [16].

Other manifestations

Other manifestations linked to telomerase syndrome have been described: cellular or humoral immunodeficiency, exsudative retinopathies, central neurological involvement with cerebral calcifications, or gastrointestinal bleeding [19, 23]. The Hoyeraal-Hreidarsson syndrome is, for example, a rare and severe form of DC. It associates four out of the six following characteristics: microcephalia, cerebellar hypoplasia, delayed prenatal growth, delayed development, immunodeficiency and bone marrow failure. All of these manifestations have mainly been described in children and to our knowledge, have not been described in association with adult pulmonary fibrosis [20].

TERT gene mutations may be associated with mucocutaneous, haematological, neurological, hepatic and other rare disorders.

Telomere length

The detection of shortened telomere length in patients presenting a TERT or TERC mutation is an argument for the pathogenicity of this mutation. Telomere length can be measured on circulating leucocytes or on pulmonary epithelial cells [16, 42]. Telomere length diminishes physiologically by approximately 20% between 20 and 80 years of age [42]. It also diminishes in case of exposure to tobacco, pesticides and in numerous chronic illnesses [43, 44, 45]. There is no standard technique to measure telomere length. In our experience, the results are not reproducible between different laboratories and with different methods, and it is difficult to make a conclusion from individual data.

Telomere length cannot be used in a given individual to detect mutations in the telomerase complex. In the cohort of 134 patients with TERT mutation, 15% of the mutated patients had normal telomere length, whereas 85% of them presented shortened telomeres below the 10th percentile [16]. Likewise, some patients with Hoyeraal-Hreidarsson syndrome do not present shortened telomeres [46]. This observation is in keeping with the hypothesis of telomeropathies with a qualitative and non-quantitative defect without reduction in telomere length.

In sporadic IPF, 23% of the patients present short telomeres without TERT or TERC mutation [42]. Finally, telomeres shorten from generation to generation in mutated patients [16]. This could explain the phenomenon of genetic anticipation in patients with the mutation, characterized by an earlier onset of the disease from generation to generation. The transmission of shortened telomeres to offspring could explain the enhanced risk of pulmonary fibrosis in relatives without mutation [47, 48].

TERT or TERC mutations are associated with a reduced telomere length. However, telomere length measurement cannot be used to screen for mutations.
Telomere shortening occurs physiologically with age and with exposure to tobacco, pesticides and in numerous chronic illnesses.
During sporadic and familial pulmonary fibrosis, short telomeres may be observed without TERT or TERC mutation.

Surfactant protein mutations

Surfactant is secreted by type II pneumocytes and is composed of 90% lipids and 10% proteins. Surfactant-specific proteins are SP-A, SP-B, SP-C and SP-D and the corresponding genes are called SFTPA , SFTPB , SFTPC and SFTPD [49]. SP-A and SP-D are hydrophilic, whereas SP-B and SP-C are hydrophobic and transported toward the cell membrane in lamellar bodies by the ABCA3 transporter (ATB Binding Cassette family A, member 3) [50]. Surfactant accumulation in the alveolar space is characteristic of a disease called alveolar proteinosis. Alveolar proteinosis can be secondary to a mutation in one of the two genes encoding the GM-CSF receptor, responsible for a dysfunction in the surfactant clearance system, but that rarely evolves toward pulmonary fibrosis [51]. Among surfactant gene mutations, SFTPC mutations are the most described in adult familial ILD.

SFTPC mutation

The first heterozygous SFTPC mutations from autosomal dominant transmission were reported in 2001, rapidly followed by the description of a family with eleven adults presenting familial fibrosis and three children with ILD, carriers of an SFTPC mutation (L188Q) [52, 53]. The pathophysiology of ILD varies according to the mutations. Mutations in the C-terminal region affect the pro-SP-C precursor protein, ending with an abnormal folding in the type II pneumocytes and inducing endoplasmic reticulum stress [54, 55]. The most frequent mutation, I73T, does not induce endoplasmic reticulum stress but does alter the intracellular trafficking of the protein [56]. Remarkably, the mice expressing a mutated form of human SFTPC do not present ILD but present increased pulmonary sensitivity to bleomycin [57].

Transmission of the mutation is autosomal dominant. However, new mutations are frequent in children and can reach 50% of the cases [56]. SFTPC sequencing is proposed for all children with unexplained ILD. In the French cohort of 205 children with ILD, SFTPC mutation was detected in 10.7% of the cases [58]. However, penetrance is variable and ILD can be diagnosed in an asymptomatic adult after a family evaluation [59]. The prevalence of SFTPC mutations is low in IPF and inferior to 1% in the sporadic form [60, 61]. A Dutch study detected SFTPC mutations in 5 out of the 20 families tested from a cohort of familial ILD [62]. The families presented different mutations excluding a founder effect. Such a high prevalence is unique and has not been observed in other populations [13]. In our experience, the prevalence of SFTPC mutations in the familial forms of ILD has been inferior to 3% after exclusion of TERT or TERC mutations. The place of SFTPC mutation sequencing must be determined in adults and could be through more precise phenotypic selection.

Age at diagnosis varies from birth to 72 years. Presentation in the adult is very variable including the same mutation or in the same family from few or even no symptoms to severe fibrotic ILD [53, 62, 63]. Infection by respiratory syncytial virus or the association of a heterozygous ABCA3 mutation can reveal or aggravate the disease in children [62, 64, 65].

The most frequent radiological pattern associates predominant ground-glass opacities, septal thickening and cysts of variable size with a predominant distribution in the upper lobes [62, 66, 67]. At a later stage, honeycombing can predominate (Figure 3). In children, it has been suggested that cysts correspond to dilation of the respiratory bronchioles and alveoli [66]. It is sometimes difficult to differentiate emphysema from cysts and a SFTPC mutation must be evoked in a young patient presenting a combination of pulmonary fibrosis and emphysema [68].

Figure 3

Figure 3. 

Chest CT in a 16-year-old patient with interstitial pneumonia associated with SFTPC mutation. The CT reveals ground-glass opacities and cysts.


Histologically, the most frequently described pattern in adults is that of UIP, but NSIP, organizing pneumonia or desquamative interstitial pneumonia can also be observed. Granulomas have not been reported but moderate inflammation and centrolobular fibrosis can be observed [62].

In children, different treatments have been proposed with success: methylprednisolone, hydroxychloroquine or azithromycin [66, 69]. However, those reports were clinical cases or uncontrolled retrospective series. In any case, no treatment appears to improve a patient with predominant honeycombing lesions. The effects of anti-fibrotic drugs, such as pirfenidone or nintedanib are unknown. The disease does not appear to recur after pulmonary transplantation.

Other proteins in the surfactant system

Homozygous SFTPB mutations are associated with a neonatal respiratory distress syndrome and have not been associated with familial pulmonary fibrosis in adults [49]. Heterozygous SFTPB mutations do not appear to have an influence on respiratory function at least until the age of 40 but could then increase the risk of developing chronic obstructive pulmonary disease in smokers [70, 71].

Two distinct SFTPA2 mutations have been detected in two families [72]. Transmission was autosomal dominant with a phenotype associating early pulmonary fibrosis and lung cancer. Pathophysiological data have since been obtained [73].

Homozygous ABCA3 mutations have been reported in children with ILD [50, 74]. A large family in which the oldest patients were 41, 52 and 57 years old, all non- or light-smokers with a combination of pulmonary fibrosis and emphysema associated with ABCA3 mutations has been recently reported [75, 76].

Familial ILD in adults can be due to mutations of genes encoding surfactant proteins, with SFTPC being the most reported gene.
Mutations can be in different parts of this gene with different pathophysiological consequences in the pneumocytes.
For SFPTC , transmission is autosomal dominant but new mutations are frequent.
The most frequent radiologic aspect associates predominant ground-glass opacity, septal thickening, cysts and honeycombing.
SFTPC mutation must be suspected in a young patient presenting a combined pulmonary fibrosis–emphysema syndrome.
Pathologically, a UIP pattern is the most often described but patterns of NSIP, organizing pneumonia or desquamative interstitial pneumonia have also been reported.
Mutations have also been reported on SFTPB , SFTPA2 and ABCA3 genes.

Other syndromes with pulmonary fibrosis associated with monogenic disorders

In addition to genetic disorders linked to mutations of surfactant genes or telomerase complex, pulmonary fibrosis has been described during certain rare familial syndromes (Table 1).

The Hermansky-Pudlak syndrome (HPS) is a genetic disorder associated with defective lysosome-related organelles [77]. These organelles are present in the lymphocytes, platelets, type II pneumocytes and melanocytes. Patients with HPS present oculocutaneous albinism and predisposition to bleeding. This disorder is very rare in France but relatively frequent in Puerto Rico with a prevalence of 1/1800 individuals [78]. There are nine genes associated with HPS with clinical presentations that vary according to the mutated gene. Some mutations are associated with granulomatous colitis resembling Crohn's disease, while others are associated with an immunodeficiency syndrome. Up to 80% of the patients with HPS-1 or HPS-4 mutations could present pulmonary fibrosis [79]. The CT usually reveals a combination of reticulations and consolidations; histology reveals a fibrosis with a peribronchial predominance that is difficult to classify [80]. Pulmonary fibrosis could be responsible for half of the deaths before the age of 50 during HPS [81]. Two trials evaluated the effect of pirfenidone vs. placebo and contradictory results were reported. One report with 35 patients did not find a difference between the two groups. The other with 21 patients reported a slowing of lung function decline in treated patients [81, 82].

Neurofibromatosis is a dysplasia of the mesoderm and ectoderm that is characterized by the presence of neurofibromas, café au lait lesions and pigmented hamartoma of the iris (Lisch nodules) [83]. Type I neurofibromatosis (NF-1 or Von Recklinhausen's disease) is the most frequent form with a prevalence of 1/3000. Transmission is autosomal dominant. Type II neurofibromatosis (NF-2) transmission is autosomal recessive with a prevalence of approximately 1/33,000 in the world. A literature review performed in 2007 reported 64 cases of pulmonary fibrosis associated with NF-1 [84]. Chest X-rays showed abnormalities in 73% of the cases that predominated in the upper lobes in 93% of the cases. CT-scan revealed emphysema (25%), cysts (25%), ground-glass opacities (37%), bullous lesions (50%) or reticulations (50%). The association between pulmonary fibrosis and NF-1 is still matter of discussion; however, there appears to be an association between NF-1 and a specific pulmonary cystic disease [85].

Heterozygous NKX-2 (TTF1 ) mutations in children are associated with ILD, which can precede a hypothyroid state and neurologic anomalies (hypotonia, delayed growth, chorea) that are typical for this mutation. This mutation has been reported in at least one adult. A 26-year-old man in a family with several members with ILD with variable ages at onset and none presented neurologic or thyroid impairment [86].

Poikilodermia is characterized by mottled pigmentation, telangiectasia, and epidermal atrophy. Several types of poikilodermia of genetic origin are known as the Werner syndrome. Very recently, five families presented poikilodermia associated with tendon contractures and pulmonary fibrosis associated with FAM111B mutations [87].

Pulmonary fibrosis has been described during certain rare familial syndromes such as the Hermansky-Pudlak syndrome, neurofibromatosis or thyroid-lung-brain syndrome, with specific mutated genes.

Genetic and epigenetic polymorphisms

In addition to monogenic Mendelian disease, several genetic polymorphisms have been associated with IPF (Figure 4). The presence of these polymorphisms increases the risk of developing IPF but given the rarity of IPF, there is no benefit to identify them on an individual basis because they cannot be the objects of genetic counselling since genetic and environmental determinants are unknown.

Figure 4

Figure 4. 

Significance of the principal genetic variants associated with familial fibrosis according to their strength and frequency adapted from [103, 104]. For example, TERT mutations are rare but have a powerful effect with great penetrance. On the other hand, the polymorphism of the MUC5B promoter is frequent but with a weaker effect.


A polymorphism in the MUC5B promoter is strongly associated with IPF in the Caucasian population but probably not in the Asian and African populations [88, 89, 90]. This polymorphism is present in 10% of the general population vs. 35% in the sporadic and familial forms of IPF. The relative risk of developing IPF is approximately 6 for heterozygous patients and 20 for homozygous patients. Paradoxically, the presence of this polymorphism in patients with IPF is associated with an increase in survival [17]. The patients with the allele at risk have increased MUC5B expression. MUC5B is a mucin that is normally absent in the alveolar epithelium but is expressed by the epithelial cells in the submucosal glands. MUC5B is strongly expressed by the cells that cover the honeycombing cysts [91]. The role of MUC5B in IPF is not clear but highlights the importance of the bronchiolar epithelial response during the pathophysiology of IPF [92].

Numerous other polymorphisms, for example on TLR9 , have been associated with IPF [93, 94, 95]. More recently, genome-wide pulmonary fibrosis association studies have not only confirmed the association between IPF and MUC5B , TERT or TERC but have also revealed several new locations of interest [96, 97].

Finally, epigenetic regulation mechanisms could explain certain forms of familial pulmonary fibrosis. Thus, there are methylation modifications of certain genes during IPF. These methylations could be transmissible from one generation to another. Modification of mRNA and proteins expression corresponding to the methylation of CLDN5 , ZNF467 , TP53INP1 , and DDAH1 genes have been demonstrated during IPF [98, 99]. Moreover, other epigenetic factors such as microRNA have been implicated in IPF [100].

Furthermore, 23% of the patients with sporadic IPF present telomere lengths that are inferior to the 10th percentile without identified TERT or TERC mutation [42]. Telomere length is transmitted to all descendants whereas the mutation is only transmitted half of the time [16]. It is probable that telomere length has an influence on the pathophysiology of IPF [47, 101].

Several genetic polymorphisms have been implicated during IPF.
A polymorphism in the MUC5B promoter is strongly associated with IPF.
Numerous other polymorphisms have been associated with IPF, for example in TLR9 or TERT .
Some forms of familial pulmonary fibrosis could be induced by epigenetic regulation such as the modifications of methylation in certain genes and these modifications could be transmitted from one generation to another.

Genetic diagnostic and counselling

Genetic diagnostic and counselling are regulated in France by the Code de la santé publique . Written informed consent must be obtained. Performance of a genetic diagnostic test in patients presenting sporadic IPF is not recommended [30, 102].

When a genetic form of pulmonary fibrosis is suspected, there are currently no guidelines on the genes to be analyzed. Our team searches for TERT and TERC mutations for telomerase complex and SFTPA2 , SFTPC and ABCA3 for surfactant. The search for TERT and TERC mutations is also performed for patients with pulmonary fibrosis with suspected telomeropathy. The rarity of these mutations during sporadic IPF explains why these mutations are not systematically investigated in IPF but only in specific cases such as young age (<40 years), extra-respiratory signs, and can be discussed before pulmonary transplantation [42]. Indeed, the patients considered for pulmonary transplantation are by definition under 65 years and at risk for complications linked to immunosuppressive drugs. The presence of a TERT or TERC mutation could therefore require an adaptation of immunosuppressive drugs treatment.

A mutation of these genes is found in approximately 20% of families. If several living relatives have IPF and the genetic analysis in the index case has not shown a mutation, we propose a more advanced genetic analysis within the framework of research. The informed consent form must state that this is for research purposes.

In case a mutation is identified in the index case, the risks to relatives can be evaluated according to the mode of transmission and be specified by molecular exploration for those relatives who request it with the knowledge that the same risks as those for the general population apply for those who are not carriers of the identified mutation. In all cases, the risk rapidly diminishes with the degree of kinship.

In the familial forms in which a mutation is identified in one of the TERT or TERC genes, transmission is autosomal dominant but penetrance is incomplete and increases with age. The risk for a first-degree relative (children, brothers and sisters) is always inferior to 50% (meaning the 50% transmission risk multiplied by the penetrance of the disease). The risk of developing pulmonary fibrosis for a relative with a mutation is 60% for men and 50% for women after the age of 60 [35]. This risk appears to be modulated by environmental factors that enhanced the occurrence of pulmonary disorders (in particular, tobacco). The risk of a severe haematological illness (bone marrow failure, myelodysplastic syndrome, acute myeloid leukaemia) is difficult to estimate (about 10%) and due to a phenomenon of anticipation, appears to increase from generation to generation. The risk of cirrhosis is probably enhanced by an associated risk factor (alcohol, viral infection).

As a matter of principle, in the absence of a demonstrated direct and immediate benefit, genetic testing in relatives should only be performed in an adult who wishes to know his/her status. His/her motivations must be clear and he/she must be capable of facing an “unfavorable result”. Genetic testing must be prescribed and performed within the framework of comprehensive care by a multidisciplinary team. Genetic testing must be proposed by a geneticist or if not, by a clinician who is on a multidisciplinary team that includes a geneticist.

A genetic diagnostic is not useful in patients presenting sporadic IPF.
Genes actually sequenced are TERT and TERC for telomerase complex and SFTPA2 , SFTPC and ABCA3 for surfactant.
When a mutation is identified in an index case, the risks to relatives can be evaluated according to the mode of transmission and can be specified by molecular exploration for those relatives who request it.
The risk of transmission of a TERT or TERC mutation for a first-degree relative is 50%. When a mutation is detected, the risk of developing pulmonary fibrosis is 60% for men and 50% for women after the age of 60 years. The risk of associated extrapulmonary manifestations is difficult to estimate.
Genetic testing is not harmless for a patient, in particular on a psychological level and must be performed within the framework of comprehensive care by a multidisciplinary team.


The familial forms of pulmonary fibrosis are relatively frequent and raise specific problems. Approximately 20% of families have an identified mutation and must benefit from specific genetic counselling. Current studies aim to identify new genes by complete exome sequencing techniques in order to increase this percentage and develop specific therapies.

In adults, the most frequently detected mutations are TERT mutations. Beyond physiopathological knowledge, detection of these mutations has practical consequence for patients. These mutations are responsible for haematological complications, in particular thrombocytopenia<50G/L and thrombotic microangiopathies which are specific following a lung transplantation through prescription of cytotoxics such as azathioprine. In any case, patients must be encouraged to avoid all toxic factors, either respiratory, hepatic or medullar and especially tobacco smoke, environmental toxins or cytotoxic drugs.

Key points

Approximately 10% cases of idiopathic pulmonary fibrosis are familial and therefore, associated with mutations or genetic polymorphisms.
To date, mutations have been described in the genes encoding telomerase complex and surfactant metabolism with TERT gene mutations the most frequently described.
These familial fibrosis caused by mutations affecting the telomerase complex can be accompanied by other anomalies, especially haematological, hepatic or cutaneous.
Pulmonary fibrosis caused by TERT mutations is fatal owing to progressive deterioration of pulmonary function.
These mutations point to aging and alterations of the alveolar epithelium as central to lung fibrogenesis.
In all cases of pulmonary fibrosis, patients should avoid all respiratory, hepatic or medullar toxic factors like tobacco, environmental or cytotoxic drugs.

Disclosure of interest

During the last five years, Raphael Borie has received financing for participation in congresses and fees for papers from the following laboratories or firms: Intermune, Actelion, MundiPharma, LVL, Astra-Zeneca, Boehringer Ingelheim.

During the last five years, Bruno Crestani has received fees or financing for participation in congresses, papers, training sessions, consulting, participation in groups of experts, research from the following laboratories or firms: Astra-Zeneca, Boehringer Ingelheim, GSK, Intermune, LVL, Novartis, Roche, Sanofi.

Caroline Kannengiesser, Nadia Nathan, Laure Tabèze and Pauline Pradère declare that they have no conflicts of interest concerning this article.

Version française

La physiopathologie des fibroses pulmonaires est encore incomplètement comprise, mais il existe désormais un consensus pour penser qu’elle est liée à trois facteurs principaux :

une prédisposition génétique ;
une agression pulmonaire répétée, par exemple d’origine environnementale ;
enfin un facteur temps, expliquant que ces maladies se développent plus souvent chez l’adulte âgé, ces différents facteurs pouvant avoir une importance variable en fonction des patients.

Par opposition aux fibroses pulmonaires sporadiques, les fibroses pulmonaires familiales sont définies par la présence d’au moins deux cas de fibrose pulmonaire dans une même famille [1]. Cette définition a le mérite d’être simple et de ne pas limiter le concept de fibrose familiale aux fibroses idiopathiques. Ainsi, on peut observer dans certaines familles l’association d’une fibrose pulmonaire idiopathique (FPI) et de fibroses survenant dans un contexte étiologique déterminé, par exemple exposition à l’amiante ou fibrose associée à une connectivite. Plus rarement, il s’agit de l’association d’une fibrose pulmonaire et d’une autre pneumopathie interstitielle, par exemple pneumopathie interstitielle desquamative ou fibro-élastose pleuropulmonaire, une pneumopathie interstitielle d’identification récente au cours de laquelle 16 à 40 % des patients ont un parent au premier degré atteint d’une pneumopathie interstitielle [2]. En fait, toute pneumopathie interstitielle diffuse (PID) de cause connue ou inconnue peut s’inscrire dans une forme familiale et être associée à une maladie génétique, et c’est l’interrogatoire qui va conduire et guider le diagnostic génétique.

Il existe ainsi une association entre certaines mutations et des caractéristiques cliniques pneumologiques et extra-pneumologiques. Les principales maladies génétiques associées aux fibroses pulmonaires sont résumées dans le Tableau 1. Cette revue commencera par les caractéristiques communes des formes familiales de fibrose pulmonaire, puis la présentation des fibroses pulmonaires avec implication d’un gène majeur seront traitées spécifiquement (complexe télomérase [« téloméropathies »], protéines du surfactant et syndromes rares caractérisés sur le plan génétique). Une partie sera consacrée à l’épigénétique et aux polymorphismes et enfin une partie portera sur le diagnostic et le conseil génétique.

Trois facteurs principaux sont à l’origine des fibroses pulmonaires : prédisposition génétique, agressions pulmonaires répétées et un facteur temps.
On parle de fibrose pulmonaire familiale quand il existe au moins deux cas de fibrose pulmonaire dans une même famille, mais toute pneumopathie interstitielle diffuse de cause connue ou inconnue peut être familiale et s’associer à une maladie génétique.

Caractéristiques générales des fibroses pulmonaires familiales
Épidémiologie et facteurs de risques

De 2 à 20 % des patients atteints de FPI ont un ascendant au premier degré atteint de PID [3, 4, 5, 6]. L’arbre généalogique évoque une transmission autosomique dominante dans 80 % des cas, avec la présence de cas dans plusieurs générations successives le plus souvent (transmission verticale) sans consanguinité connue (Figure 1) [1]. Dans une étude mexicaine cas-témoin, la présence d’un antécédent familial de fibrose pulmonaire était le facteur de risque le plus important de présenter une FPI avec un odds ratio =6,1 (IC 95 %, [2–9, 9–15]) en analyse multivariée [6]. Il existe ainsi une augmentation du risque de décès par fibrose pulmonaire chez les parents au premier degré (risque relatif=4,7), au deuxième degré (risque relatif=1,92), des patients atteints de fibrose pulmonaire [7]. De façon intéressante, il existe également une augmentation du risque de développer une pneumopathie d’hypersensibilité (PHS) au sein d’une même famille. En effet, dans une étude rétrospective japonaise sur une cohorte de 114 patients atteints de PHS chronique, 17,5 % d’entre eux avaient une histoire familiale de fibrose pulmonaire [8]. Il existe évidemment des facteurs communs environnementaux, mais aussi des facteurs génétiques qui pourraient contribuer à cette répartition des cas. Il ne faut donc pas exclure le diagnostic d’une forme monogénique de fibrose pulmonaire devant une PID de cause connue.

Figure 1

Figure 1. 

Arbre généalogique d’une famille présentant une forme familiale de fibrose pulmonaire de transmission autosomique dominante et associée à une mutation de TERT .


Plusieurs cohortes de patients atteints de fibroses familiales ont été rapportées [1, 9, 10, 11, 12, 13]. Deux séries ont mis en évidence qu’au sein de ces familles, la présence d’une PID était plus fréquente chez les hommes (55 % d’homme dans le groupe PID contre 37 % dans le groupe sans PID), chez les fumeurs (entre 45 et 67 % vs 34 %) et était corrélée à l’âge. L’âge moyen au diagnostic de PID était en moyenne de 68ans contre 53ans dans le groupe sans PID [1]. La présence d’auto-anticorps est possible dans les fibroses familiales. Dans une petite série, des anticorps anti-nucléaires étaient retrouvés chez 7 patients sur 16 (44 %) et des facteurs rhumatoïdes chez 5 patients sur 15 en dehors de toute connectivite [11].

La survie moyenne après diagnostic n’apparaît pas statistiquement différente de celle des FPI sporadiques [14]. La principale limite de ces séries est cependant l’absence de corrélation aux anomalies génétiques sous-jacentes.

Aspects radiographiques

Dans une série rétrospective de 309 patients, issus de 111 familles, présentant tous une PID familiale, l’aspect scannographique était évocateur de pneumopathie interstitielle commune (PIC) dans 80 % des cas, de pneumopathie interstitielle non spécifique (PINS) dans 6,4 % des cas et plus rarement de pneumopathie organisée (1 %). Dans 12 % des cas, l’aspect scannographique était jugé inclassable [1]. Cependant, dans une série récente de 289 patients, la présentation scannographique n’était typique que dans la moitié des cas environ, l’aspect prédominant étant la PIC (22 %), les aspects évocateurs de PINS (12 %), PHS (6 %), ou pneumopathie organisée (2 %) étant beaucoup plus rares. Les signes élémentaires les plus fréquents étaient le verre dépoli (97 %) et les réticulations (82 %) [12]. L’atteinte était diffuse sans prédominance cranio-caudale dans 64 % des cas et à prédominance basale dans 31 % des cas seulement. Les lésions étaient plus souvent sous-pleurales (67 %) que diffuses (30 %) [12].

Données anatomopathologiques

Sur le plan histologique, c’est l’aspect de PIC qui est le plus souvent décrit : 11/21 dans une série [12]. Cependant, dans une série de 30 biopsies pulmonaires de patients atteints de PID familiale et relues par trois anatomopathologistes, un aspect typique de PIC n’était retenu que dans 25 % à 50 % des cas selon l’observateur, et de manière consensuelle, dans 17/30 cas l’aspect histologique était considéré comme inclassable [10]. Un aspect de PINS, de PHS ou de pneumopathie organisée peut être observé [1].

Profil évolutif

Les formes familiales de PID pourraient être diagnostiquées à un âge plus précoce que les formes sporadiques [13]. Cependant, le profil évolutif des formes familiales de fibrose pulmonaire dans leur ensemble est comparable à celui des formes sporadiques, l’âge et les causes de décès étant comparables à ceux observés dans les formes sporadiques [11, 13, 15]. Comme ce qui est observé dans les PID sporadiques, un aspect scannographique de PIC certaine ou une PIC histologique sont associés à un plus mauvais pronostic [1, 10]. Il existe cependant des marqueurs génétiques pronostiques. Les patients porteurs d’une mutation du complexe télomérase ont une espérance de vie plus faible que les patients atteints de FPI sporadique, alors que la présence du polymorphisme sur le promoteur de MUC5B augmentant le risque de FPI est associée à une meilleure survie [16, 17].

Atteintes asymptomatiques

L’étude scannographique systématique des apparentés appartenant à des familles comprenant plusieurs patients atteints de PID révèle une PID asymptomatique chez environ un quart d’entre eux [1, 9]. Les anomalies le plus souvent observées sont : des épaississements des lignes septales, des épaississements péri-bronchovasculaires, des réticulations et des opacités en verre dépoli.

Le lavage broncho-alvéolaire (LBA) peut montrer des anomalies avec un taux de lymphocytes en moyenne plus élevé que la normale (13±2 %) [9]. Au stade asymptomatique, les épreuves fonctionnelles respiratoires (EFR) y compris la capacité de diffusion du CO (DLCO) retrouvent le plus souvent des valeurs supérieures à 80 % de la théorique [9]. Les EFR sont nécessaires quand le diagnostic de PID est réalisé, mais elles ne constituent pas un examen de dépistage en raison du nombre de faux négatifs.

De 2 à 20 % des fibroses pulmonaires idiopathiques sont familiales et le mode de transmission semble transmission autosomique dominant.
Les pneumopathies interstitielles diffuses (PID) sont plus fréquentes chez les hommes, les fumeurs et elles sont corrélées à l’âge.
Au scanner, les PID familiales se manifestent le plus souvent par un aspect de pneumopathie interstitielle classique (PIC), plus rarement de pneumopathie interstitielle non spécifique (PINS) ou de pneumopathie organisée.
Sur le plan histologique, les aspects habituellement retrouvés sont ceux des PIC, mais il existe des formes inclassables ou des aspects de PINS, de PHS ou de pneumopathie organisée.
Le profil évolutif des fibroses pulmonaires familiales est comparable à celui des formes sporadiques.

Description des fibroses pulmonaires familiales selon l’anomalie génétique sous-jacente
Mutations du complexe télomérase


Les télomères sont composées de 100 à 1000 répétitions du motif TTAGGG. Le complexe télomérase catalyse l’addition de séquences répétées d’ADN au niveau des télomères, protégeant ainsi les chromosomes du raccourcissement lors des mitoses [18]. L’activité du complexe télomérase requiert l’activité de plusieurs protéines, dont la transcriptase inverse de la télomérase (TERT ), la dyskérine (codée par le gène DKC1 ), le facteur nucléaire (TINF2) interagissant avec le facteur de liaison de répétition télomérique (TERF1) et d’une molécule ARN, le composant ARN de la télomérase (TERC codé par le gène TR ) [18]. Des mutations sur ces gènes ont été décrites en association avec des fibroses pulmonaires [19].

La dyskératose congénitale est un syndrome qui associe des anomalies cutanées relativement spécifiques (cf. infra), une aplasie médullaire dans 86 % des cas et une fibrose pulmonaire dans environ 20 % des cas [20, 21]. Des mutations de DKC1  ont d’abord été identifiées en 1998, puis des mutations touchant d’autres gènes liés au complexe télomérase (TINF2 , TERT , TR ) ont été décrites [22, 23]. Ce n’est qu’en 2007 que des mutations impliquant les gènes TERT et TR ont été associées à la FPI à la suite d’une analyse de liaison dans deux grandes familles caucasiennes [24, 25]. Des mutations hétérozygotes de TERT sont mises en évidence dans environ 15 % des cas des formes familiales de FPI, tandis que les mutations hétérozygotes de TR sont plus rares (quelques pourcentages) [13, 16]. Des mutations de TERT ou TR ne sont retrouvées que dans 2–3 % des FPI sporadiques [16].

D’autres maladies ont été décrites en association avec des mutations dans le complexe télomérase, notamment des cirrhoses. La plupart des patients qui présentent une fibrose pulmonaire associée à une mutation de TERT présentent une consommation tabagique ou une exposition toxique environnementale illustrant le rôle de l’environnement dans la survenue de la maladie [16]. C’est probablement ce qui explique que des individus porteurs d’une même mutation (dans la même famille ou dans deux familles différentes) peuvent présenter des manifestations cliniques différentes.

La majorité des mutations de TERT sont des mutations faux sens et sont considérées comme pathogènes sur différents arguments : absence ou très faible fréquence dans les bases de données de variants, conservation de l’acide aminé touché. Il n’existe pas de mutation fréquente de TERT et plus d’une trentaine de mutations différentes de TERT ont déjà été décrites. Ainsi, il est parfois difficile de conclure sur la pathogénicité de certains variants faux sens, et sur la causalité de ces variants dans le phénotype observé en l’absence de tests fonctionnels.

Il existe par ailleurs de nombreux patients suspects de téloméropathie sans mutation TERT ou TR identifiée. Des mutations portants sur d’autres composants du complexe télomérase ont récemment été décrites en association avec une fibrose pulmonaire (DKC1 , TINF2 ) [26, 27] ou avec des manifestations cutanées, hématologiques, neurologiques ou gastro-intestinales sans fibrose pulmonaire (RTEL1, NOP10, NHP2, CTC1 ) justifiant de rechercher des mutations sur ces gènes chez ces patients [19, 20, 28]. La diffusion des outils de séquençage rapide (séquençage nouvelle génération : NGS), qui permettent l’analyse simultanée de plusieurs gènes, devrait faciliter le diagnostic de ces formes rares de téloméropathies.

Le complexe télomérase normal catalyse l’addition de séquences répétées d’ADN au niveau des télomères, protégeant ainsi les chromosomes du raccourcissement lors des mitoses et fait intervenir plusieurs protéines, dont la transcriptase inverse de la télomérase (TERT ).
Des mutations de ces gènes ont été incriminées dans la survenue de fibroses pulmonaires.
Il est difficile de conclure sur la pathogénicité de certains variants et sur la causalité de ces variants dans le phénotype observé en l’absence de tests fonctionnels, et il peut exister des téloméropathies sans mutation TERT ou TR .
Des mutations portant sur d’autres composants du complexe télomérase ont été décrites en association avec une fibrose pulmonaire (DKC1 , TINF2 ) ou avec des manifestations cutanées, hématologiques, neurologiques ou gastro-intestinales sans fibrose pulmonaire (RTEL1, NOP10, NHP2, CTC1 ).

Atteinte pulmonaire

Les principales données cliniques connues sont issues d’une cohorte américaine rapportée en 2010, constituée de 134 patients issus de 21 familles, tous présentant une mutation sur le gène TERT avec des manifestations cliniques variables [16]. La présence d’une PID était corrélée à l’âge : avant 40ans aucun des patients mutés ne présentait de PID, alors que plus de 60 % des patients mutés présentaient une PID après 60ans. L’âge moyen des patients avec une PID était de 57ans, plus jeune que celui des patients atteints de FPI sporadique (65 à 70ans). Le ratio homme/femme des patients présentant une PID était de 1,5 et les hommes atteints étaient plus jeunes (54ans) que les femmes (63ans) au moment du diagnostic de PID. Pratiquement, tous les patients atteints de PID (96 %) étaient fumeurs ou déclaraient une exposition pneumotoxique.

L’interrogatoire retrouvait une dyspnée d’effort et l’auscultation révélait des crépitants chez la plupart des patients. Les EFR retrouvaient un syndrome restrictif dans 87 % des cas et la DLCO était toujours abaissée. Le scanner thoracique était considéré comme typique de PIC dans 74 % des cas ou compatible avec le diagnostic de PIC dans 13 % des cas (Figure 2). Des atypies étaient observées dans 13 % des cas : rayon de miel prédominant dans les sommets, fibrose centrolobulaire. Des adénopathies médiastinales étaient décrites dans 38 % des cas [16].

Figure 2

Figure 2. 

Scanner thoracique d’une patiente présentant une fibrose pulmonaire associée à une mutation TERT . Le scanner retrouve des lésions essentiellement en rayon de miel, mais prédominant dans les sommets.


Une biopsie pulmonaire était disponible pour 29 patients. Tous les patients (25/29) dont le scanner était compatible ou typique de PIC étaient classés comme PIC sur l’examen histologique. Des atypies pouvaient cependant être observées : présence d’inflammation dans les zones de fibrose (35 % des cas) ou de granulomes non nécrotiques (17 % des cas). De plus, des zones de pneumopathie organisée ou de dommage alvéolaire diffus surajoutées à la fibrose pouvaient être observées en cas d’exacerbation, gênant alors le diagnostic de PIC. Dans 4 cas, les lésions anatomopathologiques étaient considérées comme « fibrose pulmonaire non classable » [16].

La fibrose pulmonaire associée aux mutations de TERT est une maladie létale avec une survie moyenne de 3ans après le diagnostic. Dans cette série, tous les patients présentaient une dégradation clinique, radiologique et fonctionnelle au cours du suivi. Ainsi, l’âge moyen de décès était de 57,7ans pour les hommes et 66,6ans pour les femmes, et tous les patients décédaient de cause respiratoire. L’évolution peut cependant être plus longue. Ainsi, une évolution particulièrement lente a été décrite chez deux sœurs présentant une PID asymptomatique associée à une mutation de TERT . Après 30ans de suivi, l’une présentait toujours une DLCO normale alors que l’autre avait une diminution de la DLCO passant de 101 à 54 % de la valeur prédite [29].

Il n’y a pas de traitement spécifique des fibroses pulmonaires associées à une mutation de TERT et il n’existe pas de recommandation à ce sujet. Les recommandations habituelles peuvent donc pour l’instant être appliquées [30]. Compte tenu de l’âge de ces patients, une transplantation pulmonaire est souvent discutée. Il existe cependant un risque de complications hématologiques sévères et en particulier de thrombopénie après transplantation chez ces patients [32, 31]. Une greffe pulmonaire a été rapportée chez un patient atteint d’une mutation de TINF2 . Ce patient de 13ans présentait une fibrose pulmonaire au décours d’une allogreffe de moelle pour aplasie médullaire [33]. La greffe était considérée comme un succès 21 mois après la transplantation, sous tacrolimus mais sans mycophénolate mofétil. La prise en charge de ces patients doit quoi qu’il en soit être consensuelle et intégrer une équipe spécialisée.

En cas de mutation du gène TERT , la survenue d’une PID dépend de l’âge : inexistante avant 40ans, elle survient chez plus de 60 % des patients mutés après 60ans.
La PID se manifeste par une dyspnée d’effort et des crépitants, avec syndrome restrictif, baisse de la DLCO et aspect de PIC au scanner thoracique. Un aspect atypique peut être mis en évidence dans 13 % des cas et parfois des adénopathies médiastinales.
La biopsie pulmonaire montre le plus souvent un aspect de PIC, avec parfois des formes atypiques : zones de fibrose inflammatoires, granulomes non nécrotiques, zones de pneumopathie organisée ou de dommage alvéolaire diffus.
La fibrose pulmonaire due aux mutations de TERT est létale, avec une survie moyenne de 3ans après le diagnostic, par dégradation progressive de la fonction pulmonaire.
Il n’existe pas de traitement spécifique de ces fibroses, et une transplantation pulmonaire est souvent discutée.

Manifestations extrapulmonaires

Les mutations de TERT ou TR peuvent être associées à certaines atteintes extra-respiratoires qui, lorsqu’elles sont présentes chez un patient atteint de PID ou dans sa famille, doivent faire évoquer une téloméropathie et faire rechercher ces mutations.

Atteintes cutanéomuqueuses

La première maladie des télomères décrite fut la dyskératose congénitale qui associe dystrophie unguéale, hyperpigmentation cutanée localisée et leucoplasie orale. La triade est présente dans l’enfance, et une insuffisance médullaire apparaît entre 10 et 30ans. Ces patients présentent des complications pulmonaires fréquentes et graves après allogreffe de moelle [34].

La triade classique de la dyskératose congénitale est habituellement absente chez les patients présentant une FPI associée à une mutation de TERT , mais ces patients peuvent présenter des anomalies des phanères. Ainsi, dans une cohorte de patients porteurs asymptomatiques de mutation TERT , 40 % d’entre eux présentaient un blanchissement des cheveux (canitie) précoce (avant 30ans) contre 5 % chez les non-porteurs. La chute des cheveux ne semblait ni plus fréquente ni plus précoce [35].

Atteintes hématologiques

Des mutations de TERT et de TR ont été décrites chez des patients atteints d’aplasie médullaire, de myélodysplasie ou de leucémie aiguë en l’absence de signe de dyskératose congénitale [36, 38]. La prévalence de ces mutations est inférieure à 2 % dans une population de patients atteints d’aplasie médullaire ou de myélodysplasie non sélectionnée [37]. Cependant, la coexistence chez un individu donné ou dans une famille d’une fibrose pulmonaire et d’une insuffisance médullaire avec une transmission autosomique dominante est très évocatrice de mutation du complexe télomérase. Ainsi, dans une cohorte de 10 familles consécutives avec une telle association, toutes présentaient une mutation de TERT ou TR [39].

Dans la cohorte de 134 patients mutés TERT , une anémie sans autre précision est décrite dans 13 % des cas [16]. Par ailleurs, dans la cohorte de parents asymptomatiques issus de familles de patients présentant une mutation de TERT , par rapport aux parents non porteurs de mutations, la présence d’une mutation de TERT était associée à un volume globulaire moyen (VGM) augmenté (97±4fL vs 90±5fL) et à un nombre de plaquettes légèrement plus faible (209±56G/L vs 237±57G/L) [35]. La prévalence des thrombopénies n’est pas connue.

Atteintes hépatiques

Les patients présentant une mutation de TERT ou TR peuvent également présenter une cirrhose, qu’il s’agisse d’une cirrhose cryptogénique, post-hépatitique ou alcoolique. La présence d’une mutation augmente le risque de développer une cirrhose en cas d’infection par le virus de l’hépatite C et probablement aussi à consommation égale d’alcool [40, 41]. Entre 5 et 8 % des patients avec une mutation de TERT présentent une cytolyse hépatique [16].

Autres manifestations

D’autres manifestations liées à une téloméropathie ont été décrites : déficits immunitaires cellulaires et humoraux, rétinopathies exsudatives, larmoiement lié à l’obstruction des canaux lacrymaux, atteinte neurologique centrale avec notamment des calcifications cérébrales ou saignements gastro-intestinaux [19, 23]. Le syndrome Hoyeraal-Hreidarsson est par exemple une forme rare et sévère de dyskératose congénitale. Il associe quatre des six caractéristiques suivantes : microcéphalie, hypoplasie cérébelleuse, retard de croissance à début anténatal, retard de développement, déficit immunitaire et aplasie médullaire. Toutes ces manifestations ont principalement été décrites chez des enfants et n’ont, à notre connaissance, pas été décrites en association avec des fibroses pulmonaires de l’adulte [20].

Les mutations du gène TERT induisent des atteintes extra-respiratoires diverses, cutanéomuqueuses (dyskératose congénitale avec dystrophie unguéale, hyperpigmentation cutanée localisée et leucoplasie orale), hématologiques (aplasie médullaire, myélodysplasie, leucémie aiguë, anémie), hépatiques (cirrhose), ainsi que des déficits immunitaires cellulaires et humoraux, des rétinopathies exsudatives et une atteinte neurologique centrale.

Longueur des télomères

La mise en évidence d’une diminution de la longueur des télomères chez les patients présentant une mutation TERT ou TR est un argument en faveur de la pathogénicité de ces mutations. La longueur des télomères peut être mesurée sur les leucocytes circulants ou sur les cellules épithéliales pulmonaires [16, 42]. La longueur des télomères diminue physiologiquement avec l’âge, d’environ 20 % entre 20 et 80ans [42]. La longueur des télomères diminue aussi en cas d’exposition au tabac ou aux pesticides et dans de nombreuses maladies chroniques [43, 44, 45]. Il n’y a cependant pas de technique standardisée de mesure de la longueur des télomères. Dans notre expérience, les résultats ne sont pas reproductibles entre les différents laboratoires et les différentes méthodes de mesure ; ainsi, il est difficile de conclure à partir de données individuelles pour un patient.

La longueur des télomères ne peut être utilisée pour dépister les mutations dans le complexe télomérase. En effet, dans la cohorte de 134 patients avec une mutation TERT , 15 % des patients mutés avaient des mesures de télomères normales, tandis que 85 % d’entre eux présentaient des télomères d’une longueur inférieure au 10e percentile [16]. De même, certains patients présentant un syndrome d’Hoyeraal-Hreidarsson ne présentent pas de télomères courts [46]. Cette observation va dans le sens de l’hypothèse de téloméropathies avec un défaut qualitatif et non quantitatif, et sans diminution de la taille des télomères.

Par ailleurs, 23 % des patients présentant une FPI sporadique présentent des télomères courts sans mutation de TERT ou TR [42]. Enfin les télomères raccourcissent de génération en génération chez les patients mutés [16]. Cela pourrait expliquer d’une part, un phénomène d’anticipation génétique chez les patients porteurs de la mutation, caractérisée par un début de la maladie de plus en plus précoce de génération en génération, et d’autre part, pourrait favoriser l’apparition d’une fibrose pulmonaire sans transmission de la mutation par le simple fait de la transmission de télomères raccourcies [47, 48].

La mutation TERT ou TR s’accompagne d’une diminution de la longueur des télomères, mais la mesure de cette longueur ne permet pas le diagnostic de cette mutation.
Le raccourcissement des témomères survient physiologiquement avec l’âge et en cas d’exposition au tabac ou aux pesticides et au cours de nombreuses maladies chroniques.
Au cours de FPI sporadiques, on peut observer des télomères courts sans mutation de TERT ni de TR .

Mutations des protéines du surfactant

Le surfactant est sécrété par les pneumocytes de type 2 et est composé de 90 % de lipides et de 10 % de protéines. Les protéines spécifiques du surfactant sont SP-A, SP-B, SP-C et SP-D et les gènes correspondant sont nommés SFTPA , SFTPB , SFTPC et SFTPD [49]. SP-A et SP-D sont hydrophiles, alors que SP-B et SP-C sont hydrophobes et transportées vers la membrane cellulaire dans des corps lamellaires, par le transporteur ABCA3 (ATB binding cassette family A, member 3 ) [50]. L’accumulation du surfactant dans l’espace alvéolaire est caractéristique de la protéinose alvéolaire qui peut être secondaire à une mutation du récepteur au GM-CSF, responsable d’une dysfonction du système de renouvellement du surfactant, mais qui évolue rarement vers une fibrose pulmonaire [51]. Parmi les mutations des gènes du surfactant, les mutations de SFTPC sont celles qui ont été le plus décrites dans les PID familiales de l’adulte.

Mutation de SFTPC

La première mutation hétérozygote de SFTPC de transmission autosomique dominante a été rapportée en 2001, rapidement suivie de la description d’une famille comportant onze adultes présentant une FPI et trois enfants atteints de PID, porteurs d’une mutation de SFTPC (L188Q) [52, 53]. La physiopathologie de la PID varie selon la partie du gène SFTPC touchée par la mutation. Ainsi, les mutations de la région C-terminale touchent le précurseur protéique pro-SP-C, aboutissent à un repliement anormal dans le pneumocyte de type 2 et induisent un stress du réticulum endoplasmique [54, 55]. La mutation la plus fréquente, I73T, n’induit pas de stress du réticulum endoplasmique, mais altère le trafic intracellulaire de la protéine [56]. De manière remarquable, les souris exprimant une forme mutée de la SFTPC humaine ne présentent pas de PID, mais présentent une sensibilité pulmonaire augmentée à la bléomycine [57].

Le mode de transmission de la mutation est autosomique dominant. Cependant, les néomutations sont fréquentes chez l’enfant et pourraient atteindre 50 % des cas [56]. Le séquençage de SFTPC est proposé pour tous les enfants présentant une PID inexpliquée. Dans la cohorte française de 205 enfants présentant une PID, une mutation de SFTPC avait été mise en évidence dans 10,7 % des cas [58]. La pénétrance est cependant variable et la PID peut être diagnostiquée chez l’adulte au stade asymptomatique après une enquête familiale [59]. La prévalence des mutations de SFTPC est faible au cours de la FPI, inférieure à 1 % dans les formes sporadiques [60, 61]. Une équipe hollandaise a détecté une mutation de SFTPC dans 5 des 20 familles testées, issues d’une cohorte de PID familiale [62]. Les familles présentaient des mutations différentes excluant un effet fondateur. Aucune autre équipe n’a rapporté une telle prévalence [13]. Dans notre expérience, la prévalence des mutations de SFTPC dans les formes familiales de PID est inférieure à 3 % y compris après exclusion des mutations de TERT ou TR . La place de la recherche des mutations de SFTPC doit être déterminée chez l’adulte et pourrait passer par une sélection phénotypique plus précise.

L’âge au diagnostic varie de la naissance à 72ans. La présentation chez l’adulte est très variable y compris avec la même mutation ou dans la même famille, depuis des formes pauci- voire asymptomatiques, jusqu’à des PID sévères fibrosantes [53, 62, 63]. L’infection par le virus respiratoire syncytial (VRS) ou l’association à une mutation hétérozygote d’ABCA3  pourraient révéler ou aggraver la maladie chez l’enfant [62, 64, 65].

L’aspect radiologique le plus fréquent associe verre dépoli prédominant, épaississements septaux et kystes, de distribution variable et prédominant dans les lobes supérieurs [62, 66, 67]. À un stade plus tardif, des lésions en rayon de miel peuvent prédominer (Figure 3). Chez l’enfant, la description scannographique des kystes correspond à la dilatation des bronchioles respiratoires et des alvéoles [66]. Il est parfois difficile de différencier les kystes de l’emphysème et une mutation de SFTPC doit être évoquée en particulier chez un patient jeune présentant un syndrome emphysème–fibrose [68].

Figure 3

Figure 3. 

Scanner thoracique d’une patiente de 16ans présentant une pneumopathie interstitielle associée à une mutation de SFTPC . Le scanner retrouve des lésions en verre dépoli et des kystes.


Sur le plan histologique, l’aspect le plus fréquemment décrit chez l’adulte est celui de PIC, mais des aspects de PINS, de pneumopathie organisée ou de pneumopathie interstitielle desquamative peuvent également s’observer. Il n’est pas décrit de granulome, mais des particularités peuvent être observées : inflammation modérée, fibrose centrolobulaire [62].

Chez l’enfant, différents traitements ont été proposés avec succès : bolus de méthylprednisolone, hydroxychloroquine ou azithromycine [66, 69]. Il s’agit cependant de cas cliniques ou de séries rétrospectives sans groupe témoin. Quoi qu’il en soit, aucun traitement ne semble permettre une amélioration en cas de rayon de miel prédominant. L’effet des drogues antifibrosantes, en particulier de la pirfénidone, n’est pas connu. La maladie ne semble pas récidiver après transplantation pulmonaire.

Autres protéines du système du surfactant

Les mutations homozygotes de SFTPB sont associées à un syndrome de détresse respiratoire néonatale et n’ont pas été associées à des formes familiales de fibrose pulmonaire chez l’adulte [49]. Les mutations hétérozygotes de SFTPB ne semblent pas avoir d’influence sur la fonction respiratoire au moins jusqu’à 40ans, mais pourraient ensuite augmenter le risque de développer une bronchopneumopathie chronique obstructive chez les patients fumeurs [70, 71].

Deux mutations distinctes de SFTPA2  ont été mises en évidence dans deux familles [72]. La transmission était autosomique dominante avec un phénotype associant fibrose pulmonaire de début précoce et cancer bronchopulmonaire. Des données physiopathologiques ont depuis été décrites, mais il n’y pas eu à ce jour de nouvelle famille rapportée [73].

Des mutations homozygotes d’ABCA3  ont été rapportées dans des PID de l’enfant [50, 74]. Une large famille dont les patients les plus âgés avaient 52 et 57ans et un patient de 41ans, tous non ou peu fumeurs et présentant un syndrome emphysème–fibrose associé à des mutations d’ABCA3  ont été récemment rapportés [75, 76].

Les PID familiales de l’adulte peuvent être dues à des mutations des gènes codant les protéines du surfactant, le gène le plus souvent concerné étant SFTPC .
Les mutations peuvent porter sur différentes parties de ce gène, avec des conséquences différentes au sein du pneumocyte.
La transmission est autosomique dominante, mais les néomutations sont fréquentes.
Les manifestations cliniques de ces mutations sont très variables, allant des formes pauci- voire asymptomatiques à des PID sévères fibrosantes. L’aspect radiologique le plus fréquent associe verre dépoli prédominant, épaississements septaux, kystes, puis plus tardivement lésions en rayon de miel.
Il faut évoquer une mutation de SFTPC chez un patient jeune présentant un syndrome emphysème–fibrose.
En anatomie pathologique, on retrouve le plus souvent un aspect de PIC, mais des aspects de PINS, de pneumopathie organisée ou de pneumopathie interstitielle desquamative sont possibles.
Les mutations peuvent également porter sur SFTPB , SFTPA2  et ABCA3 .

Autres syndromes avec fibroses pulmonaires associés à des maladies monogéniques

En plus des maladies génétiques liées aux mutations des gènes surfactant ou du complexe télomérase, des fibroses pulmonaires ont été décrites au cours de certains syndromes familiaux rares (Tableau 1).

Le syndrome d’Hermansky-Pudlak (SHP) est une maladie génétique liée à une genèse anormale des organites intracellulaires liés aux lysosomes [77]. Ces organites sont présents dans les lymphocytes, les plaquettes, les pneumocytes de type 2 et les mélanocytes. Les patients atteints d’un SHP présentent un albinisme oculaire et cutané et une prédisposition aux saignements. Cette maladie est exceptionnelle en France, mais relativement fréquente à Porto Rico avec une prévalence de 1/1800 individus [78]. Il existe neuf gènes associés au SHP, avec des présentations cliniques qui varient en fonction du gène muté. Ainsi, certaines mutations sont associées à une colite granulomateuse ressemblant à une maladie de Crohn, d’autres à un déficit immunitaire. Jusqu’à 80 % des patients atteints de mutations de HPS-1  ou HPS-4  pourraient présenter une fibrose pulmonaire [79]. La présentation scannographique et histologique de ces patients ne semble pas être celle d’une PIC [80]. Le scanner retrouve des réticulations et des condensations, l’examen histologique met en évidence une fibrose difficile à classer avec une prédominance péribronchique. La fibrose pulmonaire pourrait être responsable de la moitié des décès avant 50ans au cours du SHP [81]. Deux études contre placebo ont montré des résultats contradictoires sur l’effet de la pirfénidone dans cette maladie, l’une de 35 patients ne retrouvant pas de différence entre les deux groupes, l’autre de 21 patients retrouvant un ralentissement du déclin respiratoire chez les patients traités par pirfénidone [81, 82].

Les neurofibromatoses sont des dysplasies du mésoderme et de l’ectoderme caractérisées par la présence de neurofibromes, de taches « café au lait », d’hamartome pigmenté de l’iris (nodules de Lish) [83]. Le type 1 (NF-1 ou maladie de von Recklinhausen) est la forme la plus fréquente avec une prévalence de 1/3000 ; la transmission est autosomique dominante. Le type 2 (NF-2) est de transmission autosomique récessive avec une prévalence d’environ 1/33 000 dans le monde. Une revue réalisée en 2007 rapportait 64 cas de fibroses pulmonaire associée à la NF-1 [84]. La radiographie thoracique retrouvait des bulles dans 73 % des cas qui prédominaient dans les lobes supérieurs dans 93 % des cas. Le scanner retrouvait de l’emphysème (25 %), des kystes (25 %), des opacités en verre dépoli (37 %) des bulles (50 %) ou des réticulations (50 %). L’association entre une fibrose pulmonaire et la neurofibromatose est discutée [85]. Il semble exister une association entre une maladie kystique pulmonaire prédominant dans les sommets et la NF-1.

Les mutations hétérozygotes de NKX-2 (TTF1 ) sont associées chez l’enfant à des PID qui peuvent précéder l’hypothyroïdie et les anomalies neurologiques (hypotonie, retard de développement, chorée) caractéristiques de cette mutation. Cette mutation a cependant été rapportée chez au moins un adulte. Cet homme de 26ans appartenait à une famille avec plusieurs patients atteints de PID d’âge de début variable, aucun ne présentait d’atteinte neurologique ou thyroïdienne [86].

La poïkilodermie est caractérisée par des marbrures cutanées, des télangiectasies et une atrophie épidermique. Plusieurs poïkilodermies d’origine génétiques sont connues comme le syndrome de Werner. Très récemment, cinq familles présentant une poïkilodermie associée à des contractures tendineuses et à une fibrose pulmonaire ont été associées à des mutations du gène FAM111B [87].

Des fibroses pulmonaires ont été décrites au cours de certains syndromes familiaux rares, comme le syndrome d’Hermansky-Pudlak, les neurofibromatoses, les mutations hétérozygotes de NKX-2 (TTF1 ) se manifestant par des PID, une hypothyroïdie et des anomalies neurologiques, et la poïkilodermie.

Polymorphismes génétiques et épigénétiques

En plus de l’hérédité mendélienne monogénique, plusieurs polymorphismes génétiques ont été associés à la FPI (Figure 4). La présence de ces polymorphismes augmente le risque de développer une FPI, mais compte tenu de la rareté de la FPI, il n’existe pas d’intérêt à les rechercher à l’échelon individuel car ils ne peuvent pas faire l’objet d’un conseil génétique, les autres déterminants génétiques et environnementaux étant inconnus.

Figure 4

Figure 4. 

Importance des principaux variants génétiques associés aux fibroses familiales en fonction de leur puissance et de leur fréquence, adapté des références [103, 104]. Les mutations, par exemple de TERT , sont rares mais ont un effet puissant avec une grande pénétrance ; par contre, le polymorphisme du promoteur de MUC5B est fréquent mais avec un effet plus faible.


Un polymorphisme dans le promoteur de MUC5B est ainsi fortement associé à la FPI dans la population caucasienne, mais probablement pas dans les populations asiatiques ou africaines [88, 89, 90]. Ce polymorphisme est présent dans près de 10 % de la population générale contre 35 % dans les formes sporadiques ou familiales de FPI. Ainsi, le risque relatif de développer une FPI est d’environ 6 pour les patients hétérozygotes et 20 pour les patients homozygotes. Paradoxalement, la présence de ce polymorphisme chez les patients atteints de FPI est associée à une augmentation de la survie [17]. Les patients porteurs de l’allèle à risque ont une expression de MUC5B augmentée. MUC5B est une mucine normalement absente de l’épithélium alvéolaire, mais exprimée par les cellules épithéliales des glandes sous-muqueuses. MUC5B est fortement exprimé par les cellules qui tapissent les kystes du rayon de miel [91]. Le rôle de MUC5B au cours de la FPI est peu clair, mais souligne l’importance de la réponse épithéliale bronchiolaire au cours de la physiopathologie de la FPI [92].

De nombreux autres polymorphismes, par exemple sur TLR9 , ont été associés à la FPI [93, 94, 95]. Plus récemment, des études d’association génome entier–fibrose pulmonaire ont d’abord confirmé l’association entre la FPI et MUC5B , TERT ou TR , mais ont aussi mis en évidence plusieurs nouveaux locus d’intérêt [96, 97].

Enfin, des mécanismes de régulations épigénétiques pourraient expliquer certaines formes de fibrose pulmonaire familiale. Il existe ainsi des modifications de la méthylation de certains gènes au cours de la FPI. Ces méthylations pourraient être transmissibles d’une génération à l’autre. La modification de l’expression de l’ARNm et des protéines correspondantes à la méthylation des gènes CLDN5 , ZNF467 , TP53INP1  et DDAH1  a ainsi pu être démontrée au cours de la FPI [98, 99]. Par ailleurs, d’autres facteurs de régulations épigéniques, comme les microARN, ont été impliqués dans la FPI [100]. Les microARN sont des ARN non codant ayant une fonction de régulation de l’expression génique. Les différences d’expression de certains microARN pourraient ouvrir la voie à de nouvelles perspectives thérapeutiques.

Par ailleurs, 23 % des patients atteints de FPI sporadiques présentent des longueurs de télomères inférieures au 10e percentile sans mutation identifiée de TERT ou de TR [42]. La longueur des télomères se transmet à tous descendants, alors que la mutation ne se transmet qu’une fois sur deux [16]. Il est probable que la longueur des télomères influe sur la physiopathologie de la FPI [47, 101].

On a incriminé plusieurs polymorphismes génétiques au cours des FPI.
On retrouve un polymorphisme dans le promoteur de MUC5B fortement associé à la FPI dans près de 10 % de la population générale caucasienne et chez 35 % des sujets présentant des formes sporadiques ou familiales de FPI.
De nombreux autres polymorphismes ont été associés à la FPI, par exemple sur TLR9, MUC5B , TERT ou TR .
Certaines formes de fibrose pulmonaire familiale pourraient être induites par des mécanismes de régulation épigénétique, comme des modifications de la méthylation de certains gènes, ces modifications pouvant être transmises d’une génération à l’autre.

Diagnostic et conseil génétique

Le diagnostic et le conseil génétique sont régis en France par le Code de la santé publique. Un consentement écrit après information éclairée doit être recueilli. Il n’est pas recommandé de réaliser un diagnostic génétique chez les patients présentant une FPI sporadique [30, 102].

Quand une forme génétique de fibrose pulmonaire est suspectée, il n’existe pas actuellement de recommandations sur les gènes à analyser. Dans notre équipe, nous recherchons des mutations TERT , TR pour le complexe télomérase et SFTPA2 , SFTPC et ABCA3  pour le surfactant. La recherche de mutation sur les gènes TERT et TR est réalisée pour les patients présentant une fibrose pulmonaire suspecte d’entrer dans le cadre d’une téloméropathie. La rareté de ces mutations au cours des FPI sporadiques explique qu’on ne les recherche pas systématiquement, mais seulement dans certains cas particuliers tels que l’âge jeune (< 40ans), l’existence de signes extra-respiratoires, et peut être discutée avant transplantation pulmonaire [42]. En effet, les patients adressés pour une transplantation pulmonaire sont par définition âgés de moins de 65ans et à risque de complications liées aux immunosuppresseurs. La présence d’une mutation TERT ou TR pourrait ainsi faire adapter le traitement immunosuppresseur. Une mutation de ces gènes n’est retrouvée que chez environ 20 % des familles. Si plusieurs apparentés vivants sont atteints de FPI et que l’analyse génétique chez le cas index n’a pas montré de mutation, nous proposons, dans le cadre d’une étude de recherche, une analyse génétique plus poussée. Le consentement éclairé doit préciser que l’objectif est un objectif de recherche.

En cas d’identification d’une mutation chez le cas index, les risques des apparentés peuvent être évalués en fonction du mode de transmission et précisés pour ceux des apparentés qui en font la demande en réalisant chez eux une exploration moléculaire, en sachant que pour ceux qui ne sont pas porteurs de la mutation identifiée, les risques de la population générale s’appliquent. Dans tous les cas, le risque diminue rapidement avec le degré de parenté.

Dans les formes familiales pour lesquelles une mutation est identifiée dans l’un des gènes TERT ou TR , le mode de transmission est autosomique dominant mais la pénétrance est incomplète, augmente avec l’âge et dépend des manifestations de la maladie. Le risque pour un apparenté au premier degré (enfants, frères et sœurs) est toujours inférieur à 50 %, soit le risque de transmission de 50 % multiplié par la pénétrance de la maladie. Le risque, pour un apparenté présentant une mutation, de développer une fibrose pulmonaire est de 60 % chez les hommes et de 50 % chez les femmes après 60ans [35]. Ce risque semble être modulé par les facteurs environnementaux favorisant la survenue de maladies pulmonaires (tabac en particulier). Le risque de maladie hématologique sévère (aplasie médullaire, syndrome myélodysplasique, leucémie aiguë myéloïde) est difficile à estimer (de l’ordre de 10 %) et du fait d’un phénomène d’anticipation, semble d’autant plus important lorsque la mutation est ancienne (nombre de génération depuis la survenue de la mutation). Le risque de cirrhose est probablement favorisé par un facteur de risque associé (consommation alcoolique, infection virale).

Par principe, en l’absence de bénéfice direct et immédiat, le diagnostic pré-symptomatique ne se conçoit que chez un adulte souhaitant connaître son statut. Ses motivations doivent être claires et il doit être capable de faire face à un « résultat défavorable ». La prescription du test doit être faite dans le cadre d’une prise en charge globale, par une équipe pluridisciplinaire. Le test doit être proposé par un généticien ou, à défaut, par un clinicien appartenant à une équipe multidisciplinaire déclarée qui comprend un généticien.

Le diagnostic génétique n’est pas utile chez les patients présentant une FPI sporadique.
Les mutations souvent recherchées sont TERT , TR pour le complexe télomérase (en cas de suspicion de fibrose pulmonaire entrant dans le cadre d’une téloméropathie) et SFTPA2 , SFTPC et ABCA3  pour le surfactant.
En cas d’identification d’une mutation chez un cas index, on évalue les risques des apparentés en fonction du mode de transmission et on peut le préciser par exploration moléculaire chez les apparentés qui en font la demande.
Le risque de transmission de la mutation TERT ou TR pour un apparenté au premier degré est toujours inférieur à 50 %, (risque de transmission de 50 % multiplié par la pénétrance de la maladie).
Quand la mutation est avérée, le risque de développer une fibrose pulmonaire est de 60 % chez les hommes et de 50 % chez les femmes après 60ans.
Le risque des manifestations extrapulmonaires associées est difficile à estimer.
La réalisation d’un test diagnostique n’est pas anodin, notamment sur le plan psychologique, et doit être effectuée dans le cadre d’une prise en charge globale, par une équipe pluridisciplinaire.


Les formes familiales de fibrose pulmonaire sont relativement fréquentes et soulèvent des problèmes spécifiques. Environ 20 % des familles ont une mutation identifiée et doivent bénéficier d’une consultation et d’un conseil génétique spécifiques. Les travaux actuels visent à identifier de nouveaux gènes par des techniques de séquençage de l’exome complet pour augmenter ce pourcentage et développer des thérapeutiques spécifiques.

Chez l’adulte les mutations les plus fréquemment mises en évidence sont les mutations de TERT . Au-delà des connaissances physiopathologiques, la mise en évidence de ces mutations a des conséquences pratiques pour les patients. Elles sont responsables de complications hématologiques, en particulier de thrombopénie < 50 G/L et de microangiopathies thrombotiques, spécifiques au décours de la greffe par la prescription de cytotoxiques tels que l’azathioprine. Il faut, quoi qu’il en soit, inciter ces patients à éviter tous les toxiques, qu’ils soient respiratoires, hépatiques, ou médullaires, et notamment le tabac, les toxiques environnementaux, ou les cytotoxiques médicamenteux par exemple.

Points essentiels

Environ 10 % des fibroses pulmonaires idiopathiques sont familiales, alors induites par des mutations ou des polymorphismes génétiques.
Les mutations portent sur les gènes codant les protéines du complexe télomérase et du surfactant, et ce sont essentiellement des mutations du gène TERT codant la transcriptase inverse de la télomérase.
Ces fibroses familiales dues à des mutations affectant le complexe télomérase peuvent s’accompagner d’autres anomalies, notamment hématologiques, hépatiques ou cutanées.
La fibrose pulmonaire due aux mutations de TERT est létale, par dégradation progressive de la fonction pulmonaire.
Les facteurs physiopathologiques clés au cours de ces mutations sont les perturbations de l’épithélium alvéolaire et du vieillissement au cours de la fibrogenèse.
Devant toute fibrose pulmonaire, il faut inciter les patients à éviter tous les toxiques respiratoires, hépatiques ou médullaires, que ce soit le tabac, les toxiques environnementaux ou les cytotoxiques médicamenteux par exemple.

Déclaration d’intérêts

Au cours des cinq dernières années, Raphael Borie a perçu des financements pour participation à des congrès et des honoraires pour communication des laboratoires ou entreprises suivants : Intermune, Actelion, MundiPharma, LVL, Astra-Zeneca, Boehringer Ingelheim.

Au cours des 5 dernières années, Bruno Crestani a perçu des honoraires ou financements pour participation à des congrès, communications, actions de formation, conseil, participation à des groupes d’experts, travaux de recherche, de la part des laboratoires ou entreprises suivantes : Astra-Zeneca, Boehringer Ingelheim, GSK, Intermune, LVL, Novartis, Roche, Sanofi.

Caroline Kannengiesser, Nadia Nathan, Laure Tabèze, Pauline Pradère déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article.


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