Rôle des jonctions communicantes et de la connexine 43 dans l’hypertension pulmonaire - 21/12/15

Chez l’homme, la bronchopneumopathie chronique obstructive est une maladie pulmonaire chronique hypoxémiante souvent liée au tabagisme et induisant le développement d’une hypertension pulmonaire (HTP). L’HTP se caractérise par une augmentation des résistances vasculaires pulmonaires associée à une modification de la réactivité des artères pulmonaires (AP) aux agonistes, un remodelage de la paroi de l’AP et une hypertrophie cardiaque droite menant à la défaillance cardiaque et mort du sujet. Des études récentes au laboratoire suggèrent que les jonctions communicantes myoendothéliales (connexines ou Cx) et notamment la Cx43 jouent un rôle critique dans la vasoconstriction de l’AP en conditions normoxiques et hypoxiques chroniques chez le rat. Notre projet est donc focalisé sur le rôle de la Cx43 dans la réactivité vasculaire et le remodelage du cœur droit et de l’AP au cours du développement de l’HTP induite par l’hypoxie chronique chez la souris sauvage ou knock-out hétérozygote pour la Cx43 (Cx43^+/−).

Les expériences sont réalisées sur des souris mâles CD1 Cx43^+/+ et Cx43^+/−. L’HTP est induite par une hypoxie chronique (HC) suite à un séjour de trois semaines dans un caisson hypobare (180 mmHg). En normoxie (N), le poids corporel, l’index de fulton (rapport du poids du ventricule droit sur le ventricule gauche plus septum), le rythme cardiaque et la pression systolique ventriculaire droite (PSVD) sont similaires entre les souris Cx43^+/+ et Cx43^+/− (n=5–13). En conditions HC versus N, le rythme cardiaque n’est pas modifié (n=5–12) alors que le poids corporel est diminué (n=5–13) et le rapport de fulton ainsi que les PSVD sont augmentés dans les deux types de souris Cx43^+/+ et Cx43^+/−. Des expériences d’immunofluorescence ont montré l’expression des Cx43 au niveau de l’endothélium et du muscle lisse chez la souris Cx43^+/+ (n=5). Chez la souris Cx43^+/−, l’expression de la Cx43 est fortement diminuée (n=5). Grâce à des colorations à l’éosine-hematoxyline, nous avons observé que l’épaisseur de la paroi des artères intrapulmonaires (diamètre moyen de 74.2±4 μm) était fortement augmentée uniquement chez les souris Cx43^+/+ en conditions HC comparé aux souris Cx43^+/+ en conditions N et aux souris Cx43^+/− en conditions HC et N (n=28–42). La réactivité des artères intrapulmonaires de souris Cx43^+/+ et Cx43^+/− en conditions HC et N a été enregistrée à l’aide d’un myographe. En réponse à la 5-HT, la réactivité est inchangée (n=9–18) alors que la réactivité à l’endothéline-1 est significativement augmentée (n=6–11) chez la souris Cx43^+/− par rapport à la souris Cx43^+/+ que ce soit en conditions N ou HC.

La Cx43 joue un rôle important dans la réactivité artérielle pulmonaire chez des animaux sains et souffrant d’HTP. Il semblerait que la Cx43 soit impliquée uniquement dans le remodelage des artères pulmonaires et pas celui du cœur.