MST1 et RASSF2A, biomarqueurs pronostiques potentiels du mésotheliome pleural malin ? - 21/12/15

L’essai « MAPS » de l’IFCT a montré un bénéfice de l’association du bevacizumab à la chimiothérapie standard chez 448 patients atteints d’un mésothéliome pleural malin (MPM) (ASCO 2015). Le rôle de la voie de signalisation RASSF/Hippo a été récemment mis en évidence dans le MPM.

Évaluer l’impact pronostique de la méthylation des gènes codant pour les protéines de la voie Hippo/MST et tester in cell l’impact fonctionnel de l’invalidation de ces gènes par ARN-interférence.

L’hyperméthylation de 8 gènes de la famille Hippo a été déterminée par MS-PCR dans les tumeurs de 245 patients. Les survies sans progression et globale ont été corrélées aux statuts de méthylation (analyses univariée et multivariée). Les lignées mésothéliales humaines H2452 et MSTO-211H ont été transfectées par des siRNA dirigés contre deux de ces gènes, MST1 ou RASSF2A, et l’impact de cette invalidation étudié sur :

–l’apoptose (activité caspase 3/7 ; fragmentation d’ADN) ;

–les mouvements cellulaires (migration 2D, invasion [Matrigel®]) ;

–la prolifération (Incorporation de BrdU^®) ;

–la capacité des cellules à croître sans adhésion (croissance en agar mou, culture sphéroïde).

La fréquence de méthylation de MST1 et RASSF2A était respectivement de 9,4 % et 14,5 %. Ces altérations prédisaient une survie globale plus courte (13 mois en cas de méthylation MST1 versus 19 mois, HR 2,33, IC 95 [1,42 ; 3,80], p = 0,001). In cell, l’inactivation de MST1 diminuait significativement l’activité apoptotique des cellules MSTO-211H, tandis qu’augmentait leur capacité proliférative, leur potentiel à envahir le Matrigel® et à disséminer (culture sans adhésion).

La méthylation de MST1 dans les mésothéliomes est associée à une survie écourtée, de par l’échappement des cellules tumorales à l’apoptose et par un accroissement de leur pouvoir prolifératif et de leur capacité d’invasion.