La fibrogénèse : une histoire de stress ? - 03/01/17

Les protéines de choc thermique (HSP) ont deux fonctions essentielles : empêcher la mort cellulaire induite par un stress et servir de chaperon à des molécules. Lors d’un stress, il y a dénaturation de protéines. Dans ces conditions, les HSP sont exprimées. Elles dirigent les protéines vers le protéasome ou deviennent leur chaperon pour leur permettre de retrouver une configuration et une activité cellulaire normales. Dans la fibrose pulmonaire idiopathique (FPI), les myofibroblastes produisent du collagène sous l’influence du TGF-β1 et les HSPs sont impliquées dans ce processus. HSP47 est le chaperon du collagène. Elle est produite en présence de TGF-β1 et permet le repliement du procollagène pour former le collagène. HSP27 est surexprimée dans la FPI et est capable d’induire la transition épithélio-mésenchymateuse (TEM) des cellules épithéliales. L’inhibition d’HSP27 réduit la fibrose, la migration et la TEM. Alpha-B crystallin est surexprimée dans les poumons de FPI par les cellules épithéliales et les myofibroblastes. C’est un acteur de la régulation de la voie du TGF-β1 dépendante des Smads. Cette HSP empêche l’ubiquitination de Smad4 qui peut rester dans le noyau et permettre la synthèse de collagène. Leur inhibition est une piste thérapeutique dans la FPI.

Heat Shock Protein (HSC) have two main functions: to prevent cell death and to have a chaperone activity. In stressful conditions, the proper folding of proteins can be affected, leading to a loss of function and HSP are released. They direct misfolded proteins towards the proteasome system where they are degraded or become their chaperon to assist in the folding to restore a normal cellular function.

In idiopathic pulmonary fibrosis (IPF), myofibroblasts are involved in collagen deposition under TGF-β1 stimulation and HSP proteins are involved in this process. HSP 47 chaperones the collagen. HSP 47 is produced under TGF-β1 stimulation and can stabilise the triple-helical region of procollagen to form the collagen.

HSP 27 is overexpressed in IPF and is able to induce phenotypic changes in epithelial cells, which acquired a myofibroblast-like shape. Furthermore, inhibition of HSP 27 reduce fibrosis, migration and epithelial to mesenchymal transition.

Alpha-B-crystallin is overexpressed in epithelial cells and myofibroblasts and is able to modulate the TGF-β pathway depending on the SMAD proteins. αB-crystallin is able to modulate the localization of SMAD 4 by inhibiting its ubiquitination. SMAD 4 stays in the nucleus and leads to collagen synthesis. Inhibition of HSP proteins is a new potential therapeutic target in fibrosis.