Étude des mécanismes impliqués dans la modulation des réponses immunitaires T antitumorales induites par la radio-chimiothérapie concomitante (RTCTc) - 11/01/17

L’efficacité des immunothérapies antitumorales a récemment connu un tournant dans l’histoire du traitement des cancers. En effet, l’utilisation d’anticorps monoclonaux ciblant les récepteurs tels que PD-1, PDL1 ou CTLA-4, ont permis d’obtenir des réponses cliniques prometteuses et durables dans différents types de cancers humains. Cependant, ces immunothérapies ne fonctionnent que chez environ 20–40 % des patients selon les cancers. Afin d’améliorer l’efficacité de ces immunothérapies innovantes, nous proposons de les combiner avec la radio-chimiothérapie. L’action synergique de la combinaison radio-chimiothérapie concomitante (RTCTc) est bien connue en cancérologie, notamment dans le cancer du poumon. Cependant, contrairement à la monothérapie, l’immunomodulation, induite par la combinaison RTCTc est peu connue. Dans ce projet, nous avons analysé chez l’Homme et dans différents modèles tumoraux murins la modulation des réponses T antitumorales induites par la RTCTc et étudié les mécanismes de cette immunomodulation. Chez la souris, nos premiers résultats montrent que la RTCTc augmente à la fois l’infiltration tumorale de cellules immunosuppressives telles que les Treg et les MDSC et augmente l’infiltration de LT CD8 spécifiques. Cependant, ces LT CD8 sont peu fonctionnels (incapacité de produire l’IFNg). L’élimination conditionnelle des Treg améliore nettement l’efficacité antitumorale de la RTCTc mais les LT CD8 restent peu fonctionnels. Leur absence de fonctionnalité est probablement liée à la surexpression des récepteurs inhibiteurs PD1+ TIM3+ et de PDL1 par les cellules tumorales observée après RTCTc. Des résultats préliminaires obtenus chez des patients atteints de cancer bronchique traités par RTCTc confirment l’augmentation des taux de Treg et MDSC circulants. De plus, nous avons observé une perte des réponses Th1 spécifiques de tumeur dans le sang après RTCTc, alors que les réponses antivirales de ces patients restent conservées. Les immunothérapies telles que les anticorps anti-PD1 ou anti-PDL1 sont actuellement prescrites dans les cancers bronchiques et fonctionnent en réactivant les réponses immunitaires antitumorales du patient. Il existe donc un rationnel solide pour combiner ces immunothérapies nouvelles avec la RTCTc concomitante. La compréhension de l’immunomodulation induite par la RTCTc permettrait de développer de nouvelles combinaisons thérapeutiques synergiques et efficaces pour une majorité de patients actuellement réfractaires aux thérapies actuelles.