Analyse génétique en Whole Exome Sequencing (WES) de 6 familles prédisposées à la sarcoïdose : une grande hétérogénéité génétique mais une focalisation fonctionnelle autour des voies de signalisation de l’autophagie - 31/01/18

La sarcoïdose reste une maladie d’étiologie méconnue. Les approches explicatives sont actuellement environnementales et/ou génétiques. Les hypothèses fonctionnelles et biochimiques ont abordé les voies de signalisation : NFkB, STAT1, Galphai, RIP2, IRAK et plus récemment mTOR. L’étude nationale SARCFAM [1Pacheco Y., Calender A., Israël-Biet D., Roy P., Lebecque S., Cottin V., et al. Familial vs. sporadic sarcoidosis : BTNL2 polymorphisms, clinical presentations, and outcome in a French cohort (GSF) Orphanet J Rare Dis 2016 ;  11 : 165-173 [cross-ref]

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Au sein de cette cohorte, six familles réunissant au moins deux ou trois sujets malades et un ou deux témoins sains ont pu bénéficier d’une étude en WES. Le séquençage a été réalisé sur Illumina HiSEQ2500 en coopération avec INTEGRAGEN et les données sources ont été analysées par un pipeline informatique développé au sein de l’équipe suivant les recommandations du Broad Institute (best-practices). Tous les cas et témoins ont été séquencés deux fois dans des protocoles indépendants et seuls les résultats reproductibles ont été retenus. Une sélection de variants géniques a été confirmée par séquençage SANGER.

Les résultats montrent : (a) que cette maladie présente une très forte hétérogénéité génétique, (b) que des variations génotypiques entre patients d’une même famille sont susceptibles d’expliquer une expressivité variable de la maladie, (c) qu’il existe une forte concentration de mutations dans la sphère immunologique, (d) que ces mutations intéressent les voies de signalisation et de régulation de l’autophagie autour des voies Rac1 et mTOR, (e) qu’il existe une concentration par famille de variants pathogènes in silico dans ces voies fonctionnelles, 3 à 8 pour Rac1, 2 à 6 pour mTOR et l’autophagie, suggérant une complémentation des effets pathogènes à l’origine de la prédisposition.

Ces observations conduisent à des hypothèses séduisantes sur un dysfonctionnement du processus d’autophagie rendant les malades plus vulnérables à divers facteurs de l’environnement. Elles permettent d’envisager des études fonctionnelles et des analyses génétiques sur une grande cohorte.