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Prédiction épigénétique du bénéfice clinique avec les anti-PD-1 dans le traitement des cancers du poumon non à petites cellules avancées : une étude internationale multicentrique rétrospective - 29/12/18

Doi : 10.1016/j.rmr.2018.10.072 
M. Duruisseaux 1, , A. Martínez-Cardús 2, M. Calleja-Cervantes 2, S. Moran 2, M. Castro De Moura 2, V. Davalos 2, D. Piñeyro 2, N. Girard 3, M. Brevet 4, E. Giroux-Leprieur 5, C. Dumenil 5, M. Pradotto 6, P. Bironzo 6, E. Capelletto 6, S. Novello 6, A. Cortot 7, M.C. Copin 8, N. Karachaliou 9, M. Gonzalez-Cao 2, S. Peralta 2, L.M. Montuenga 10, I. Gil-Bazo 11, I. Baraibar 11, M.D. Lozano 12, M. Varela 13, J.C. Ruffinelli 14, P. Ramon 14, E. Nadal 14, T. Moran 15, L. Perez 16, I. Ramos 16, Q. Xiao 17, A.F. Fernandez 18, M.F. Fraga 18, M. Gut 19, I. Gut 19, C. Teixidó 20, N. Vilariño 20, A. Prat 20, N. Reguart 20, A. Benito 21, P. Garrido 21, I. Barragan 22, J.F. Emile 23, R. Rosell 24, E. Brambilla 25, M. Esteller 2
1 Service de pneumologie, Hôpital Louis Pradel, Hospices Civils de Lyon, Bron, France 
2 Cancer Epigenetics and Biology Program, Barcelona, Espagne 
3 Service de pneumologie, Hôpital Louis Pradel, Hospices Civils de Lyon, Lyon, France 
4 Service d’anatomopathologie du GH est, Hospices Civils de Lyon, Lyon, France 
5 Service de pneumologie, Hôpital Ambroise Paré, AP–HP, Paris, France 
6 Department of Oncology, University of Turin, AOU San Luigi, Turin, Italie 
7 Service d’oncologie thoracique, CHU de Lille, Université de Lille, Lille, France 
8 Service d’anatomopathologie, CHU de Lille, Université de Lille, Lille, France 
9 Catalan Institute of Oncology, Germans Trias i Pujol Health Sciences Institute and Hospital, Barcelona, Espagne 
10 Program in Solid Tumors and Biomarkers, Center for Applied Medical Research, Pampelune, Espagne 
11 Department of oncology, Clínica Universidad de Navarra, Pampelune, Espagne 
12 Department of pathology, Clínica Universidad de Navarra, Pampelune, Espagne 
13 Pathology Department, University Hospital Bellvitg, Barcelona, Espagne 
14 Medical Oncology Department, Catalan Institute of Oncology, Hospital Duran I Reynals, Barcelona, Espagne 
15 Medical Oncology Department, Catalan Institute of Oncology, Hospital Germans Trias i Pujol, Barcelona, Espagne 
16 Hospitales Universitarios Regional y Virgen de la Victoria, Institute of Biomedical Research in Malaga, Malaga, Espagne 
17 Pharmacoepigenetics Group, Department of Physiology and Pharmacology, Karolinska Institutet, Stockholm, Stockholm, Suède 
18 Epigenetics Laboratory, Institute of Oncology of Asturias, Hospital Universitario Central de Asturias, Oviedo, Espagne 
19 CNAGCRG, Centre for Genomic Regulation, Barcelona Institute of Science and Technology, Barcelona, Espagne 
20 Medical Oncology Department Hospital Clinic, Institut d’Investigacions Biomédiques August Pi i Sunye, Barcelona, Espagne 
21 University Hospital Ramon y Cajal, Madrid, Espagne 
22 Hospitales Universitarios Regional y Virgen de la Victoria, Institute of Biomedical Research in Malaga, University of Málaga, Malaga, Espagne 
23 Service d’anatomopathologie, Hôpital Ambroise Paré, AP–HP, Paris, France 
24 Catalan Institute of Oncology, Germans Trias i Pujol Health Sciences Institute and Hospital, Paris, France 
25 Service d’anatomopathologie, CHU Grenoble Alpes, Grenoble, France 

Auteur correspondant.

Résumé

Introduction

Les anti-PD-1 permettent un gain de survie dans les cancers bronchiques non à petites cellules (CBNPC) métastatiques. Cependant, la majorité des patients ne tire pas de bénéfice de ces traitements. Nous avons évalué l’intérêt de l’analyse à haut débit du méthylome de CBNPC dans la prédiction de l’efficacité des anti-PD-1.

Méthodes

Étude multicentrique (15 centres) internationale (France, Espagne, Italie) rétrospective. Critères d’inclusion : CBNPC métastatique traité par anti-PD-1et prélèvement tumoral disponible. Une cohorte découverte (n=34) a permis d’évaluer la corrélation entre caractéristiques épigénétiques des tumeurs évaluées par méthylome à haut débit (Illumina 850K array beadchip) et efficacité des anti-PD-1. Une signature épigénétique (EPIMMUNE) prédictive de l’efficacité des anti-PD-1 a été élaborée et confirmée dans une cohorte de validation (n=47). Nous avons isolé un site spécifique de méthylation associé au bénéfice clinique et confirmé son intérêt prédictif par une technique de pyroséquençage dans une troisième cohorte indépendante (n=61). La méthode de Kaplan–Meier a été utilisée pour estimer la survie sans progression (SSP) et la survie globale (SG), le test de log-rank pour comparer les groupes de patients. Un modèle de COX multivarié a été construit pour identifier les variables indépendamment associées avec la SSP et la SG.

Résultats

La signature EPIMMUNE+ était associée à une SSP allongée (HR 0,010, IC95 % 3,29×10–0,0282 ; p=0,0067) et une SG allongée (HR 0,080, IC95 % 0,017–0,373 ; p=0,0012) avec les anti-PD-1 dans la cohorte découverte (Fig. 1). Ces résultats étaient confirmés en SSP dans la cohorte validation. EPIMMUNE+ n’était pas associée à l’expression de PD-L1, à l’infiltrat CD8 ou à la charge mutationnelle. Les tumeurs EPIMMUNE–étaient enrichies en macrophages, en polynucléaires neutrophiles, en fibroblastes et en cellules endothéliales sénescentes. Le status déméthylé du gène FOXP1 était associé à une SSP allongée (p=0,0063) et une SG allongée (p=0,0094) dans la cohorte découverte et dans une deuxième cohorte de validation. EPIMMUNE+ et la déméthylation de FOXP1 n’avait pas de valeur pronostique dans le TCGA.

Conclusion

Les caractéristiques épigénétique des cellules tumorales et du microenvironnement conditionnent l’efficacité des anti-PD-1 dans les CBNPC. La déméthylation de FOXP1 pourrait être un biomarqueur prédictif de l’efficacité des anti-PD1 utilisable en clinique, complémentaire de PD-L1 ou de la charge mutationnelle. Étude soutenue par le FRSR.

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© 2018  Publié par Elsevier Masson SAS.
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Vol 36 - N° S

P. A40-A41 - janvier 2019 Retour au numéro
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