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La délétion de p16ink4a restaure l’architecture pulmonaire dans un modèle murin de bronchodysplasie via une induction des lipofibroblastes, secondaire à l’activation de la voie LXR - 29/12/18

Doi : 10.1016/j.rmr.2018.10.090 
M. Zysman 1, , B. Ribeiro-Baptista 2, L.A. Essari 3, C. Giffard 4, M. Dagouassat 1, J. Tran Van Nhieu 1, F. Chabot 3, R. Epaud 5, S. Lanone 1, J. Boczkowski 1, L. Boyer 6
1 INSERM U955 équipe 4, Créteil, France 
2 INSERM U955 équipe 4, département de pneumologue CHU Brabois Nancy, Créteil, France 
3 Département de pneumologie CHU Brabois, Nancy, France 
4 INSERM U955 équipe 4, Créteil U955 Équipe 4, France 
5 Centre Hospitalier Intercommunal Créteil, Inserm, U955, Equipe 5, Université Paris-Est, Faculté de Médecine, Créteil, France 
6 INSERM U955 équipe 4, 1 AP–HP, Hôpital Henri Mondor, Département de physiologie-explorations fonctionnelles, DHU A-TVB, Créteil, France 

Auteur correspondant.

Résumé

Introduction

La dysplasie bronchopulmonaire (DBP), caractérisée par un arrêt de l’alvéolisation, se développe chez les prématurés et entraîne des conséquences pulmonaires durables. Le facteur de transcription p16Ink4 est impliqué dans le cycle cellulaire et son expression est augmentée dans les cellules progénitrices leucocytaires du sang de cordon des nouveau-nés prématurés.

Objectifs

Déterminer dans un modèle murin de BPD, si la délétion de p16 favorise la régénération pulmonaire chez les souris nouveau-nées, et protège contre les conséquences pulmonaires à l’âge adulte.

Méthodes

Des souris sauvages et p16−/− ont été exposées à l’hyperoxie (85 % FiO2) ou à l’air ambiant du jour (j) 3 à 14. Les mesures suivantes ont été réalisées à j14, 16 et 60 et 120 : morphométrie, élastine (Weigert), collagène (rouge sirius), identification des lipofibroblastes (IHC : ADRP, lipidtox), études transcriptomique et lipidomique, voies du métabolisme lipidique LXR (par q PCR : SREBP, SCAP, ADRP). Puis des souris sauvages ont été traitées quotidiennement à partir de j14 après l’hyperoxie, par un activateur de la voie LXR, T0901317, ou la rosiglitazone activateur de PPARg.

Résultats

À j14, l’hyperoxie a provoqué un arrêt de l’alvéolisation et une augmentation des marqueurs de sénescence et d’inflammation (avec polarisation des macrophages en M1). Les souris hyperoxiques p16−/− ne sont pas protégées contre cette hypoalvéolarisation mais présentent moins d’inflammation (avec switch des macrophages de M1 à M2) par rapport aux souris sauvages. À l’âge adulte, la délétion de p16 permet une restauration de l’architecture pulmonaire, associée à une augmentation du nombre de lipofibroblastes (ADRP, lipidtox en IHC) et du métabolisme lipidique (expressions augmentées de SREBP, ADRP en qPCR, contenu augmenté en lipides neutres). De la même manière, l’administration la rosiglitazone, et T0901317, a permis d’améliorer significativement l’architecture pulmonaire.

Conclusion

La délétion de p16 limite les séquelles parenchymateuses de la DBP à l’âge adulte, via l’induction des lipofibroblastes, secondaire à l’activation de la voie LXR favorisant ainsi les processus de régénération pulmonaire. L’activation de la voie LXR induit les mêmes bénéfices et pourrait ouvrir des perspectives thérapeutiques dans la prise en charge de la DBP.

Le texte complet de cet article est disponible en PDF.

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© 2018  Publié par Elsevier Masson SAS.
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Vol 36 - N° S

P. A49 - janvier 2019 Retour au numéro
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