Effet protecteur du FGF21 dans la fibrose pulmonaire - 12/01/23

Le FGF21 est un FGF endocrine produit par le foie et le tissu adipeux dont la signalisation passe par le récepteur FGFR1 associé au co-récepteur beta-klotho (KLB). Le FGF21 a un effet protecteur dans le développement de la fibrose hépatique chez la souris. Notre objectif était de déterminer l’implication du FGF21 dans la fibrogénèse pulmonaire.

Les concentrations de FGF21 et KLB ont été mesurées dans le plasma de patients présentant une fibrose pulmonaire idiopathique (FPI, n=11) et de témoins (n=21). Le contenu ARNm de FGF21, KLB et FGFR1 a été déterminé par qPCR dans le poumon total de FPI et de témoins. In vivo, le développement de la fibrose pulmonaire induite par injection intratrachéale unique de bléomycine a été évalué chez la souris Fgf21 KO, comparée à la souris wild type (WT) littermate. In vitro, nous avons étudié la différenciation induite par le TGFß, la prolifération et la migration des fibroblastes pulmonaires primaires humains (FPI et témoins) en présence de FGF21±KLB. Nous avons déterminé l’effet du FGF21±KLB sur l’apoptose induite par la staurosporine ou la tunicamycine de fibroblastes, et de cellules alvéolaires épithéliales de type 2 (P2) primaires de souris ou issues de la lignée murine MLE15.

Chez l’homme, la concentration plasmatique de FGF21 était augmentée dans la FPI (médiane : 22,9 vs 39,9pg/ml, p=0.001), tandis que celle de KLB était diminuée (2853,8 vs 1968,3pg/ml, p=0.001). L’ARNm de Fgf21 n’était pas détecté dans le poumon témoin ou FPI. L’ARNm de Klb était diminué dans le poumon de FPI, tandis que Fgfr1 n’était pas modifié. In vivo, la souris Fgf21 KO présentait une sensibilité accrue à la bléomycine avec une aggravation des lésions histologiques, et une augmentation du contenu pulmonaire des ARNm de fibronectine, collagène 3A1 et collagène 14A1, et des médiateurs pro-fibrosants, par rapport aux souris témoins (WT littermate). In vitro, le FGF21 ne modifiait pas l’apoptose ni le phénotype des fibroblastes pulmonaires humains. En revanche, la combinaison du FGF21 et du KLB diminuait l’apoptose des P2 murins (primaires et MLE15), avec une diminution de cleaved-PARP médiée par une diminution de l’expression de BAX et BIM au niveau protéique.

Ces Résultats suggèrent un effet protecteur du FGF21 sur le développement de la fibrose pulmonaire induite par la bléomycine in vivo qui pourrait passer par une diminution de l’apoptose des P2, et identifient un tonus anti-fibrosant pulmonaire endocrine médié par le FGF21 circulant chez la souris.