Comparaison des effets anti-inflammatoires des corticoïdes classiques et dissociés (SEGRAMs) sur macrophages pulmonaires humains - 17/02/23

Les corticoïdes de synthèse sont les médicaments anti-inflammatoires de référence, en particulier par voie inhalée, pour le traitement des pathologies obstructives bronchiques. Leurs effets anti-inflammatoires sont majoritairement médiés par l’inhibition de la transcription (transrépression) des gènes pro-inflammatoires (cytokines, chimiokines,…) et en partie par l’induction de la transcription (transactivation) des gènes codants pour des protéines anti-inflammatoires (GILZ, DUSP-1,…). Cependant, la transactivation intervient aussi dans les effets indésirables métaboliques des corticoïdes. De nouveaux analogues des corticoïdes (corticoïdes dissociés - SEGRAMs) dépourvus d’effet transactivateur sont en cours de développement dans l’espoir de conserver une efficacité anti-inflammatoire proche des corticoïdes actuels mais avec moins d’effets indésirables.

L’objectif est de comparer les effets anti-inflammatoires de deux glucocorticoïdes (GCs) de références (budésonide, dexaméthasone) à celles de trois SEGRAMs (AZD9567 AZD7594, BI653048) sur des macrophages pulmonaires humains. Les macrophages pulmonaires ont été isolés par adhérence après dissociation de pièces de lobectomie issues de patients opérés pour cancer bronchique. Les macrophages sont exposés pendant 1 heure à une gamme de concentrations des différents GCs ou SEGRAMs avant d’être stimulés pendant 24h par du lipopolysaccharide (LPS) d’E. coli (agoniste spécifique du TLR4). L’activité anti-inflammatoire des différents GCs et SEGRAMs est évaluée sur la production de TNF-α et chimiokines (CCL2, CCL3, CXCL1, CXCL8) mesurée par ELISA dans le surnageant de culture des macrophages.

Les GCs et SEGRAMs exercent un effet inhibiteur dépendant des concentrations sur la production induite par le LPS de TNF-α et des chimiokines. L’efficacité anti-inflammatoire (effet inhibiteur maximum) est similaire entre GCs et SEGRAMs mais les puissances d’inhibition (IC50) sont en revanche différentes : budésonide=AZD7594>dexamethasone>AZD9567>BI653048. L’analogue inactif du BI653048 (BI653047) est dépourvu d’effet inhibiteur sur la production des cytokines et des chimiokines induites par le LPS.

Les SEGRAMs, bien que théoriquement dépourvus d’effet transactivateur sur les gènes codants pour des protéines anti-inflammatoires, présentent une efficacité anti-inflammatoire similaire aux corticoïdes de référence sur macrophages pulmonaires humains suggérant une efficacité clinique comparable.