Résistance à l’immunothérapie dans le CBNPC : état des connaissances actuelles - 09/05/26

Resistance to immunotherapy in non-small cell lung cancer: State of the art

Doi : 10.1016/j.rmr.2026.04.002

J. Ancel ^a,^b,⁎ , M. Dewolf ^b, B. Nawrocki-Raby ^a, A. Durlach ^a,^c, V. Dalstein ^a,^d, A. Cortot ^e, V. Dormoy ^a,^f, C. Gilles ^g, M. Polette ^a,^c, G. Deslée ^a,^b

^a Inserm, P3Cell, UMR-S 1250, université de Reims Champagne-Ardenne, Reims, France

^b Service de pneumologie, hôpital Cabrol, CHU de Reims, Reims, France

^c Service de pathologie, CHU de Reims, pôle de biologie territoriale, Reims, France

^d Département d’oncologie moléculaire, CHU de Reims, pôle de biologie territoriale, Reims, France

^e Département d’oncologie thoracique, centre hospitalier universitaire de Lille, Centre national de la recherche scientifique, Inserm, Institut Pasteur de Lille, UMR9020-U1277-CANTHER, Lille, France

^f Institut universitaire de France (IUF), Paris, France

^g Laboratoire de biologie des tumeurs et du développement, GIGA Cancer, université de Liège, Liège, Belgique

^⁎ Auteur correspondant. Inserm UMR-S 1250, CHU de Maison Blanche, université de Reims Champagne-Ardenne, 45, rue Cognacq-Jay, 51092 Reims, France. Inserm UMR-S 1250, CHU de Maison Blanche, université de Reims Champagne-Ardenne 45, rue Cognacq-Jay Reims 51092 France

Sous presse. Épreuves corrigées par l'auteur. Disponible en ligne depuis le Saturday 09 May 2026

Résumé

Introduction

Le cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) demeure une cause majeure de mortalité. L’immunothérapie (IO) a transformé sa prise en charge, améliorant la survie de certains patients. Toutefois, l’absence de réponse ou le développement de résistances secondaires limite son efficacité à long terme.

État des connaissances

Les mécanismes de résistance à l’IO sont multiples et intriqués. Ils incluent des altérations intrinsèques des cellules tumorales telles que les mutations de STK11 / KEAP1 , la perte d’antigénicité, la perturbation de l’IFNγ (interféron gamma) ainsi que des facteurs extrinsèques du microenvironnement tumoral (hypoxie, infiltration immunosuppressive, exclusion immune). Pour contourner ces résistances, des approches combinant chimiothérapie, agents anti-angiogéniques, inhibiteurs de points de contrôle alternatifs (CTLA-4, TIGIT, LAG-3) ou agonistes de l’immunité innée (STING, RIG-I) sont en développement.

Perspectives

La plupart des stratégies restent centrées sur la tumeur, négligeant les facteurs liés à l’hôte pourtant susceptibles d’influencer la réponse immunitaire. Une stratification intégrant biomarqueurs tumoraux, immunitaires et liés à l’hôte est indispensable pour guider les traitements.

Conclusions

L’avenir de l’IO dans le CBNPC repose sur une compréhension intégrée des dimensions tumorales, immunitaires et de l’hôte, afin d’optimiser les approches thérapeutiques.

Le texte complet de cet article est disponible en PDF.

Summary

Introduction

Non-small cell lung cancer (NSCLC) remains one of the leading causes of cancer-related mortality worldwide. Immunotherapy has significantly reshaped its treatment, leading to improved survival in a subset of patients. However, failed initial response or acquired resistance may limit the long-term benefits of immunotherapy.

State of the art

Resistance to immunotherapy arises from complex and multifactorial mechanisms. They include intrinsic tumor cell alterations — such as STK11 and KEAP1 mutations, antigen presentation defects, and impaired IFNγ signaling — as well as extrinsic factors related to the tumor microenvironment, including hypoxia, immunosuppressive cell infiltration, and T-cell exclusion. In response, several combination strategies have been explored: immunotherapy with chemotherapy, anti-angiogenic agents, alternative immune checkpoint inhibitors (e.g., CTLA-4, TIGIT, LAG-3), or innate immune modulators (e.g., STING, RIG-I), with encouraging early results.

Perspectives

Despite recent progress, current approaches remain primarily focused on the tumor and its microenvironment, often overlooking host-related factors — such as age, comorbidities, dysbiosis, and chronic inflammation — that can significantly impact immune responsiveness. More refined patient stratification, incorporating tumor, immune, and host-derived immune and non-immune biomarkers, is essential to better tailor treatments and improve outcomes.

Conclusions

The future of immunotherapy in NSCLC will likely be premised on a holistic understanding of tumor biology, immune dynamics, and host characteristics. Such an integrated approach is key to overcoming current limitations, enabling personalized strategies, and broadening the clinical benefit of immunotherapy to a wider patient population.

Le texte complet de cet article est disponible en PDF.

Mots clés : Carcinome bronchique non à petites cellules, Immunothérapie, Marqueurs biologiques, Inhibiteurs de points de contrôle immunitaires, Résistance aux médicaments antinéoplasiques

Keywords : Carcinoma, Non-small cell lung cancer, Immunotherapy, Biomarkers, Immune checkpoint inhibitors, Drug resistance, Neoplasm