L’association GapmerASO-22 et nintédanib pour traiter la fibrose pulmonaire idiopathique : inhiber HSPB5 pour améliorer l’efficacité du nintédanib ? - 09/05/26

La fibrose pulmonaire idiopathique (FPI) est caractérisée par une insuffisance respiratoire entraînée par une production de matrice extracellulaire suite à l’activation excessive des myofibroblastes. La signalisation du transforming-growth-factor (TGF)-β1 est clé dans l’activation de ces cellules et la protéine de choc thermique HSPB5 est un régulateur de cette voie. Nous avons développé un oligonucléotide antisens ciblant HSPB5 (l’ASO-22) qui limite le développement de la fibrose dans des modèles pré-cliniques [1 Br J Pharmacol 2025;182:2713-2729.

Cliquez ici pour aller à la section Références] . La caractérisation de biomarqueurs d’efficacité de cette molécule est cruciale pour optimiser la prise en charge des patients. Notre équipe étudie le contenu des vésicules extracellulaires (VEs) sécrétées dans les voies aériennes durant la fibrose. Notre objectif est de tester une nouvelle conformation gapmer de l’ASO-22 en association avec le nintédanib et d’identifier des biomarqueurs de leur efficacité.

Des fibroblastes pulmonaires humains (MRC5) stimulées par du TGF-β1 (2,5 ng/mL) ont été traitées avec le Gapmer ASO-22 (ou son contrôle) seul ou en association avec le nintédanib. Les marqueurs de fibrose ont été étudiés par western blot et RT-qPCR. Les VEs des surnageants de MRC5 ont été isolées par ultracentrifugation, puis analysées à l’aide d’une puce permettant l’analyse de 40 protéines (proteome profiler).

Dans les cellules MRC5 stimulées au TGF-β1, le GapmerASO-22 entraîne une diminution protéique et génique d’HSPB5 et des marqueurs clé de la fibrose (RTqPCR : −2,74 Ct pour Serpine-1, −5,26 Ct pour ACTA2 et −3,26 Ct pour COL1A1 ; n = 3 ; p < 0,05). Son association avec le nintédanib semble potentialiser les effets inhibiteurs du nintédanib seul sur l’expression protéique de PAI-1, α-SMA, COL1A1 (western blot). En analysant les VEs sécrétées par les MRC5, nous avons observé que CXCL12 et MIF sont diminués dans les vésicules issues de la condition « TGF-β-nintédanib-GapmerASO-22 » comparativement aux VEs des milieux « TGF-β seul » et « TGF-β-nintédanib ». D’autres molécules telle que CXCL10 semblent diminuées en condition profibrosante puis ré-augmentées par la combinaison GapmerASO-22-nintédanib.

Nos résultats soutiennent l’intérêt de la stratégie d’association du GapmerASO-22 au nintédanib pour limiter le développement de la fibrose pulmonaire. L’analyse protéomique des vésicules sécrétées par les cellules fibroblastiques montre l’intérêt de poursuivre la caractérisation protéique des VEs pour identifier des biomarqueurs pertinents d’efficacité de ce traitement.