La réduction de la composante inflammatoire par la Résolvine D1 réduit l’hyperréactivité des artères pulmonaires humaines - 04/04/15

L’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) est une maladie progressive caractérisée par une augmentation anormale des résistances vasculaires pulmonaires. La dysfonction endothéliale a été démontrée et a permis d’élaborer des traitements, mais la composante inflammatoire reste encore un aspect mal compris de l’HTAP. Les omégas-3 à longues chaînes comme le DHA, présentent des effets bénéfiques sur le système immunitaire et cardiovasculaire. D’autre part, la Résolvine D1 (RvD1), un dérivé tri-hydroxylé du DHA, a des effets anti-inflammatoires et antiprolifératifs puissants. Le but du projet est d’évaluer les effets modulateurs de la RvD1 dans des conditions expérimentales pro-inflammatoires induites sur des artères pulmonaires humaines (APH) in vitro.

(1) Démontrer les effets de la RvD1 et de ses précurseurs sur la tension mécanique et la sensibilité au Ca²⁺ des APH traitées ou non au TNF-α, à l’IL-6 ou à l’endothéline-1 (ET-1). (2) Analyser le rôle de la RvD1 sur l’expression et la phosphorylation de différentes protéines régulatrices telles que la CPI-17, le TMEM16A, le GPR32 et l’HIF1-α par Western blot. (3) Évaluer le pouvoir curatif potentiel du MAG-DHA et du MAG-DPA (précurseurs des Résolvines de série D) dans un modèle d’HTAP in vivo provoquée par la monocrotaline chez le rat.

Les artères pulmonaires humaines traitées pendant 24h avec 10ng/mL de TNF-α ou 10ng/mL d’IL-6 ou 5nM d’ET-1 développent une hyperréactivité en réponse à 30nM du U-46619 (agoniste des récepteurs TP), à 1μM 5-HT et à 1μM de PDBu. En présence de 300nM de RvD1 l’hyperréactivité induite est significativement réduite et ramenée à des valeurs voisines des valeurs contrôles. De plus, la RvD1 induit une normalisation des niveaux de détection de protéines ayant un impact significatif dans l’HTAP comme le TMEM16A et la CPI-17. Des résultats préliminaires obtenus sur des rats hypertendus ont démontré que le traitement curatif par le MAG-DHA (le précurseur de la RvD1) renverse les remodelages tissulaires, cellulaires et protéiques majeurs provoqués par la mise en place de l’HTAP.

La RvD1 exerce un effet anti-inflammatoire qui mène à la réduction significative de l’hyperréactivité induite dans des APH.