Aérosolthérapie anti-VEGF dans les adénocarcinomes pulmonaires primitifs mutés pour K-ras - 04/04/15

Parmi les cancers bronchopulmonaires non à petites cellules, 10 à 30 % sont porteurs d’une mutation au niveau du gène RAS, qui semble responsable de résistance à certains traitements et à la chimiothérapie. Une des alternatives thérapeutiques est de cibler le vascular endothelial growth factor (VEGF), médiateur de l’angiogenèse favorisant la croissance tumorale. Sa neutralisation par un anticorps monoclonal (AcM) administré par voie intraveineuse (IV) a démontré son efficacité, mais ses effets secondaires limitent son utilisation. Nous avons donc étudié l’administration d’un AcM anti-VEGF, le G6-31, par voie pulmonaire, dans un modèle murin d’adénocarcinome pulmonaire primitif muté pour K-ras (K-ras^LA1).

Le G6-31 a été fourni par Genentech (MTA OR-209 778). Une expérience a été menée sur des souris saines afin d’évaluer la tolérance du G6-31 administré par voie aérosol, à 10mg/kg, 1 fois/semaine (sem), pendant 4 sem. L’efficacité anti-tumorale du G6-31 a ensuite été évaluée sur des souris K-ras^LA1 (injection par voie intrapéritonéale ou aérosol à 2,5 ou 10mg/kg, 1fois/sem, pendant 4sem). Les nodules ont été dénombrés, les protéines extraites pour analyser les voies de signalisation et un poumon fixé pour les analyses histologiques. Enfin, pour réaliser une analyse pharmacocinétique, le G6-31 a été injecté à 10mg/kg, par voie IV ou aérosol, et des prélèvements sanguins ont été effectués pour quantifier le G6-31 par Elisa.

L’administration pulmonaire du G6-31, dès 2,5mg/kg, a diminué significativement le nombre de tumeurs. Le G6-31 induit l’inhibition du VEGFR2, impactant sur la croissance des vaisseaux sanguins et la prolifération tumorale. De plus, le G6-31 administré par voie aérosol a montré un faible passage dans le sang, ce qui permettrait de réduire ses effets secondaires.

Nos résultats montrent ainsi la pertinence de l’administration d’AcM anti-angiogénique par voie aérosol pour traiter les adénocarcinomes pulmonaires mutés pour K-ras.