053 - Fibrose pleuropulmonaire induite par la bléomycine : rôle des nanoparticules de carbone ? - 05/12/08

Introduction : La bléomycine (BL), chimiothérapie anticancéreuse, est parfois responsable de fibroses pulmonaires dévastatrices chez l’humain. Bien que la cigarette soit un facteur de risque connu de cet effet secondaire, les véritables « déclencheurs » de cet effet fibrogène sont inconnus. Les nanoparticules de carbone (NPC), de plus en plus utilisées dans l’industrie et composantes de la pollution ont un intérêt toxicologique grandissant. Nous avons déjà montré que la surexpression de TGF-β1 par le mésothélium pleural induisait une fibrose pleurale sévère avec invasion progressive du parenchyme pulmonaire suggérant un rôle du mésothélium dans la genèse de la fibrose pulmonaire (Décologne, Journal of Immunology 2007). Nous étudions ici le rôle des NPC dans la fibrose pleuropulmonaire induite par la BL.

Méthodes : In vivo : à J0, des souris Swiss ont reçu NaCl, NPC, BL ou BL+NPC par instillation intratrachéale (modèle A) ou injection intrapleurale (modèle B).

In vitro : culture primaire de cellules mésothéliales incubées avec DMEM sans sérum, NPC, BL ou BL+NPC pendant 12 heures, 24 heures et 48 heures.

Résultats : In vivo : modèle A, à J21, l’instillation intratrachéale de BL ou BL+NPC induisait le même niveau d’inflammation et de fibrose dans le parenchyme. En revanche, dans le modèle B, 7 jours après l’injection intrapleurale, seules les souris ayant reçu BL+NPC avaient une plèvre épaissie et une augmentation de l’activité de MMP-9 dans le liquide de lavage pleural. Le taux de TGF-β1 dans ce liquide était significativement augmenté dans le groupe BL+NPC en comparaison avec le groupe témoin (NaCl). À J21, les poumons et la plèvre des animaux traités avec NaCl, NPC et BL apparaissaient normaux alors que les souris traitées avec BL+NPC avaient une plèvre épaissie et riche en collagène. Les mesures histomorphométriques montraient une fibrose sous-pleurale uniquement dans le groupe BL+NPC.

In vitro : les cellules mésothéliales étaient capables de phagocyter les NPC De plus, l’activité MMP-2 était augmentée après traitement BL (avec ou sans NPC) et l’activité MMP-9 après traitement avec NPC (avec ou sans BL).

Conclusions : Nous avons montré que les NPC n’aggravent pas la fibrose pulmonaire induite par la BL. En revanche, le mésothélium pleural est un tissu très pro-fibrosant et les NPC sont un élément déclencheur majeur dans la fibrose pleurale et sous-pleurale induite par la BL. Les cellules mésothéliales sont actives dans ce processus.

Travail soutenu par la SPLF, l’ARC et une bourse européenne du 7^e PCRD : European IPF Network.