Influence de l’étonogestrel sur la commande respiratoire : approche par pléthysmographie et mesure de l’impact cellulaire sur les noyaux bulbaires de la commande ventilatoire chez la souris - 21/12/15

Une récupération de la chémosensibilité a été constatée chez des patientes souffrant du syndrome d’ondine (ou hypoventilation alvéolaire centrale congénital), traitées par désogestrel, un progestatif dont l’un des métabolites est l’étonogestrel (ETO). Un effet accélérateur de l’ETO sur la fréquence respiratoire (f_R) a été observé sur des bulbes rachidiens de rongeurs, semblant dépendre d’interactions au niveau des raphés médullaires (noyaux sérotoninergiques). Ce progestatif induirait des effets génomiques, au niveau des noyaux bulbaires de la commande centrale ventilatoire (CCV). Un traitement par ETO pourrait permettre d’accélérer la f_R des patientes ondine, en normocapnie et en hypercapnie. Les objectifs étaient de déterminer l’effet de l’ETO sur la CCV in vivo à différents concentrations, et stades de développement; de déterminer si une potentialisation des systèmes sérotoninergiques via la fluoxétine (fluo), module l’effet de l’ETO sur la CCV de la souris in vivo; d’étudier les effets transcriptionnels de l’ETO sur les noyaux concernés du bulbe. Quatre-vingt-dix-neuf souris nouveau-nées et 37 juvéniles de souche OF1 ont été placés en condition de normocapnie et d’hypercapnie, par pléthysmographie, après application d’ETO seul ou précédée de fluo. L’activité génomique induite par l’ETO sur des bulbes rachidiens ex vivo, a été étudiée, par la présence des méthylations de l’histone H3. En normocapnie, il existe un effet accélérateur de l’ETO sur la f_R à 10⁻⁴–10⁻³ mg/kg, auquel s’oppose un effet modérateur lors d’application d’ETO à 10⁻¹–1 mg/kg, dont l’origine reste à déterminer. En hypercapnie, on observe un effet potentialisateur à forte concentration (1 mg/kg), indépendamment du stade de maturation du système nerveux. La suractivation des systèmes sérotoninergiques via la fluo modère en soi la réponse à l’hypercapnie indépendamment de la présence d’ETO. L’application d’ETO ex vivo sur des bulbes rachidiens entraîne une activation de la transcription sur le noyau siège du complexe pré-Bötzinger, l’un des deux générateurs respiratoires médullaires. L’ETO induit en normocapnie des effets dose-dépendant accélérateur et inhibiteur de la f_R indépendamment du stade de maturation et un effet potentialisateur en hypercapnie. Cette action semble modulée par les systèmes sérotoninergiques. Les données moléculaires montrent une activation transcriptionnelle des noyaux bulbaires sous ETO. Ainsi, il serait intéressant de préciser comment privilégier les mécanismes accélérateurs en normocapnie et potentialisateurs en hypercapnie, sans activer ceux qui s’y opposent.