Thérapies ciblées dans le cancer du rein : identification des voies/marqueurs de résistance - 28/10/16

Des voies signalétiques prolifératives, anti-apoptotiques et angiogéniques (comme PI3K/Akt) et certains marqueurs (comme Lim1) sont responsables de la résistance intrinsèque du CCC et pourraient également être responsables de la résistance induite par les thérapies ciblées. Identifier et inhiber ces voies/marqueurs pourrait permettre de retrouver une sensibilité à ces thérapies. Un accent particulier est donné aux mécanismes de résistance à la première ligne thérapeutique, le sunitinib.

Il est nécessaire d’identifier un modèle de CCC résistant au sunitinib. Étude in vitro sur cellules humaines de CCC (786-O, A498) par densité cellulaire (coloration CristalViolet) et in vivo sur un modèle de souris nude xénogreffées en SC par ces lignées de leur sensibilité au sunitinib. Souris traitées par gavage 3×/semaine à la dose de 60mg/kg pendant 7 semaines puis sacrifiées. L’effet du traitement sur la croissance tumorale sera mesuré. Identification des voies/marqueurs activés par le traitement par analyses moléculaires (Protéome arrays, RT-qPCR et Westernblot), notamment dans les tumeurs in vivo. Validation in vivo des cibles par co-traitement sunitinib+inhibiteurs spécifiques des protéines identifiées.

In vitro, les lignées cellulaires de CCC sont sensibles au sunitinib mais résistantes in vivo. L’étude par protéome arrays sur les tumeurs obtenues in vivo montre que le sunitinib diminue l’expression de la P-Akt, et qu’il stimule plusieurs protéines de l’angiogenèse notamment l’angiogénine, l’artémine et ADAMTS-1. Ces résultats ont été confortés in vitro. L’étude par Western blot de leur expression dans des paires de tissus tumoraux et normaux correspondants (> 30 paires) montre que l’angiogénine est surexprimée dans 10 % des CCC alors que celle de l’artémine est dérégulée dans 36 % des cas. L’expression de l’ADAMTS-1 est en cours. L’étude de l’effet de l’inhibition de l’angiogénine par siRNA (pas d’inhibiteur chimique disponible) sur la réponse au sunitinib est en cours d’investigation chez la souris nude xénogreffée par la lignée 786-O.

L’angiogénine, l’artémine et l’ADAMTS-1 ont été identifiées comme de potentielles cibles impliquées dans les mécanismes de résistance au sunitinib dans le CCC. L’étude de ces cibles, notamment sur des modèles précliniques xénogreffées avec tumeurs humaines, devrait permettre de définir de nouvelles options thérapeutiques dans le cancer du rein.