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Évaluation de la résistance acquise au sotorasib dans le cancer colorectal (CCR) et le cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) avec mutation KRASG12C : analyse de biomarqueurs plasmatiques de l’étude CodeBreaK 100 - 12/01/23

Doi : 10.1016/j.rmra.2022.11.186 
J. Mazières 1, , B.T. Li 2, V. Velcheti 3, T.J. Price 4, D.S. Hong 5, M. Fakih 6, D.W. Kim 7, G.S. Falchook 8, J.P. Delord 1, G.K. Dy 9, S.S. Ramalingam 10, J.H. Strickler 11, T. Kurata 12, J. Wolf 13, A.G. Sacher 14, A. Addeo 15, H. Prenen 16, A. Hindoyan 17, A. Anderson 17, A. Ang 17, F. Skoulidis 5
1 Institut universitaire du cancer de Toulouse, Toulouse, France 
2 Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, États-Unis 
3 Cleveland Clinic Foundation, Cleveland, États-Unis 
4 Queen Elizabeth Hospital, University of Adelaide, Adelaide, Australie 
5 The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, États-Unis 
6 City of Hope Comprehensive Cancer Center, Duarte, États-Unis 
7 Seoul National University Hospital, Seoul, Corée de Sud 
8 Sarah Cannon Research Institute at HealthONE, Denver, États-Unis 
9 Roswell Park Comprehensive Cancer Center, Buffalo, États-Unis 
10 Winship Cancer Institute of Emory University, Atlanta, États-Unis 
11 Duke University Med, Durham, États-Unis 
12 Kansai Medical University Hospital, Osaka, Japon 
13 Department I of Internal Medicine, Lung Cancer Group Cologne, University Hospital of Cologne, Cologne, Allemagne 
14 University of Toronto, Toronto, États-Unis 
15 University Hospital of Geneva, Geneva, Swiss 
16 Digestive Oncology Unit, University Hospitals Leuven, Antwerp, Belgique 
17 Amgen Inc., Thousand Oaks, États-Unis 

Auteur correspondant.

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Résumé

Introduction

Le sotorasib, un inhibiteur irréversible et sélectif de KRASG12C est indiqué chez les patients adultes présentant un CBNPC avancé, muté KRASG12C, ayant déjà reçu un traitement systémique (2L+). Nous rapportons ici les mécanismes supposés de résistance acquise au sotorasib issus de l’analyse d’une base de données, la plus importante à ce jour.

Méthodes

L’efficacité a été analysée chez 174 patients atteints de CBNPC et 91 atteints de CCR avancé, avec mutation KRASG12C, inclus dans l’étude de phase I/II CodeBreaK 100, ayant reçu le sotorasib en monothérapie (960mg). Le critère principal était le taux de réponse objective (TRO). Un critère exploratoire étudiait les biomarqueurs de résistance en examinant les altérations génomiques à progression. Du plasma prélevé à l’inclusion et à progression a été analysé pour identifier des altérations génomiques grâce au test Resolution Bioscience ctDx Lung ciblant 23 gènes pour le CBNPC et au test Guardant 360 ciblant 74 gènes de l’ADN tumoral circulant pour le CCR. Les altérations génomiques étaient dites acquises si elles étaient présentes à la progression et non à l’inclusion.

Résultats

Le TRO était de 41 % dans la cohorte CBNPC et 12 % dans la cohorte CCR (Tableau 1). Les survies sans progression et survie globale médianes étaient de 6,3 mois et 12,5 mois dans la cohorte CBNPC et de 4,2 mois et 13,4 mois dans la cohorte CCR (suivi médian : 22,5 mois CBNPC ; 12,5 mois CCR). Les échantillons de plasma (n=67 CBNPC ; n=45 CCR) ont été séquencés. Au moins une nouvelle altération génomique acquise a été détectée à la progression chez 19 (28 %) patients avec un CBNPC et 32 (71 %) patients avec un CCR. Les altérations génomiques acquises étaient hétérogènes. La voie de résistance présumée la plus fréquente était celle impliquant les récepteurs à activité tyrosine kinase (RTK). Les altérations secondaires de RAS étaient plus fréquentes dans le CCR que dans le CBNPC (13 % vs 3 %).

Conclusion

Cette analyse a permis d’identifier divers mécanismes supposés de résistance acquise chez les patients atteints de CCR ou CBNPC muté KRASG12C traités par sotorasib. L’apparition fréquente de nouvelles altérations de la voie RTK à la progression montre l’intérêt potentiel d’associer le sotorasib à des inhibiteurs de RTK, comme des inhibiteurs de SHP2 ou de l’EGFR. Les schémas de résistance acquise présentés suggèrent l’intérêt de développer des associations thérapeutiques incluant des inhibiteurs de KRASG12C. Informations sur l’étude clinique : NCT03600883. Promoteur de l’étude : Amgen Inc.

Le texte complet de cet article est disponible en PDF.

© 2022  Publié par Elsevier Masson SAS.
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Vol 15 - N° 1

P. 131 - janvier 2023 Retour au numéro
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