Rôle de la voie HGF/MET dans la résistance aux inhibiteurs de points de contrôle immunitaires (ICIs) dans le cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) de stade avancé - 12/01/23

Les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires (ICIs) sont la base du traitement de 1^re ligne des cancers bronchiques non à petites cellules (CBNPC) de stade avancé. Près de 50 % des patients ne répondent pas aux ICIs et il est donc indispensable d’identifier les facteurs prédictifs de sensibilité ou de résistance. Une étude pilote a montré une association significative entre un taux circulant élevé d’HGF au diagnostic et une moindre efficacité des ICIs [1Costantini A., Takam Kamga P., Julie C., et al. Plasma biomarkers screening by multiplex ELISA assay in patients with advanced non-small cell lung cancer treated with immune checkpoint inhibitors Cancers. 2020 ;  13 (1) : 97 [cross-ref]

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Nous émettons l’hypothèse que l’activation de la voie HGF/MET est associée à une moindre efficacité des ICIs dans les CBNPC de stade avancé.

Il s’agit d’une étude translationnelle incluant les patients consécutifs atteints d’un CBNPC de stade avancé traités par ICIs en 1^re ligne (±chimiothérapie « CT ») entre septembre 2017 et janvier 2022 au sein de l’Hôpital Ambroise Paré-APHP. Des plasmas de patients avec CBNPC traités par CT seule ont été utilisés comme groupe contrôle. L’évaluation du taux plasmatique d’HGF a été réalisée par ELISA au diagnostic, à la première évaluation et à progression. L’expression de PD-L1, phospho-MET et l’infiltration lymphocytaire T CD8+ péri-tumorale ont été évaluées en immunohistochimie (IHC) sur des biopsies tumorales. La modulation de l’activation lymphocytaire a été étudiée au cours d’expériences de culture de PBMC seuls ou en présence de cellules de CBNPC (lignées tumorales A549, H596 et cultures primaires) en présence ou absence d’HGF et d’agents pharmacologiques (pembrolizumab, crizotinib).

Nous avons inclus 82 patients consécutifs (49 traités par ICIs et 33 par CT seule). L’expression de pMET en IHC était forte et homogène. Le taux médian d’HGF dans la population totale était de 1186pg/mL au diagnostic. Dans le groupe ICIs, les taux bas d’HGF étaient associés à une bonne réponse thérapeutique (RR=2,1, p=0,004) et à une faible progression (RR=0, p=0,01). Les taux très faibles d’HGF au diagnostic étaient associés à une meilleure survie sans progression (médiane 841jours contre 136,5jours dans le groupe HGF élevée ; HR 0,26, IC95 % 0.13–0,54, p=0,0003) et une meilleure survie globale (médiane non atteinte contre 489jours dans le groupe HGF élevé ; HR 0,36, IC95 % 0,15–0,84, p=0,02). Il n’y avait pas de corrélation entre les taux d’HGF plasmatique, la réponse thérapeutique ou la survie chez les patients traités par CT seule. Nos études in vitro ont mis en évidence une production d’HGF par les cellules de CBNPC et un effet immunosuppresseur sur l’activation lymphocytaire en présence ou absence de pembrolizumab. L’ajout de crizotinib dans le milieu de culture permettait de restaurer l’activation lymphocytaire.

La voie HGF/MET semble jouer un rôle clé dans l’inhibition de l’activation lymphocytaire médiée par les ICIs dans les CBNPC de stade avancé. L’évaluation de l’expression de la voie HGF/MET au diagnostic, reflétée par un taux élevé d’HGF plasmatique, pourrait être un facteur prédictif de moins bonne réponse aux ICIs. Le blocage de la voie HGF/MET apparaît donc comme une cible thérapeutique privilégiée dans les CBNPC de stade avancé en association avec les ICIs.