Algorithme thérapeutique des cancers bronchiques non à petites cellules avec fusion ALK, ROSI et RET - 08/10/25

Les réarrangements d’ALK (3 à 7 %), de ROS1 (1à 2 %) et de RET (1 à 2 %) différent épidémiologiquement des autres cancers bronchiques non à petites cellules et sont retrouvées plus fréquemment chez des patients plus jeunes, petit fumeur ou non-fumeur, et majoritairement des adénocarcinomes. Plusieurs partenaires de fusion sont identifiés pour chacun de ces gènes dont certains en commun. L’identification de ces altérations génomique est indispensable dès le diagnostic initial de CBNPC avancé afin d’optimiser le choix du traitement de 1^ère ligne et d’orienter les patients vers des thérapies ciblées efficaces et d’éviter des thérapeutiques inefficaces telles que l’immunothérapie en monothérapie ou des séquences à risque toxique. Chez les patients ALK, le standard de traitement de première ligne est le lorlatinib avec un taux de survie sans progression à 5 ans de 60 % et une efficacité cérébrale majeure. Les mécanismes de résistance postlorlatinib en 1^ère ligne semblent être indépendants d’ALKet la chimiothérapie reste pour le moment le standard. Pour les patients ayant reçu du brigatinib ou de l’alectinib, le choix du traitement de seconde ligne est basé sur la recherche de mécanisme de résistance. Le neladalkib, un inhibiteur de 4^ème génération est actuellement disponible dans le cadre d’un accès précoce. Chez les patients ROS1, le crizotinib est l’inhibiteur actuellement autorisé, bien que des molécules plus récentes, comme le taletrectinib ou le zidesamtinib (disponible dans le cadre d’un accès précoce), soient prometteuses. Enfin, chez les patients RET, le selpercatinib, est le traitement de référence dès la 1^ère ligne.

ALK (3-7%), ROS1 (1-2%), and RET (1-2%) rearrangements differ epidemiologically from other non-small cell lung cancers. They are more frequently observed in younger patients, light or never smokers, and are predominantly associated with adenocarcinoma histology. Several fusion partners have been identified for each of these genes, with some partners shared across targets. Identifying these genomic alterations at the time of initial diagnosis in advanced non-small cell lung cancer patients is essential to guide first-line treatment decisions, direct patients toward effective targeted therapies, and avoid ineffective strategies such as immune checkpoint inhibitors in monotherapy or potentially toxic treatment sequences. In patients with ALK rearrangements, lorlatinib is the first-line standard, with a 5-year progression-free survival (PFS) rate of 60% and remarkable intracranial efficacy. Post-lorlatinib resistance mechanisms in first-line therapy appear to be ALK-independent, and chemotherapy currently remains the standard second-line option. In patients previously treated with brigatinib or alectinib, secondline therapy should be guided by the identification of resistance mechanisms. Neladalkib, a fourth-generation ALK inhibitor, is currently available through an early access program. For ROSI-rearranged non-small cell lung cancers, crizotinib is the only approved targeted therapy to date, although agents such as taletrectinib and zidesamtinib (also available through early access) show promising activity. Finally, for RET-rearranged non-small cell lung cancers, selpercatinib is now the standard of care from the first-line setting, offering significant clinical benefit.