Effets de l’hypoxie sur les macrophages dérivés de monocytes sanguins de patients atteints de sarcoïdose - 05/01/20

La sarcoïdose (SA) est une affection qui peut réduire l’espérance de vie principalement en raison d’une fibrose pulmonaire induite par le granulome épithélioïde, lésion histologique cardinale. Du fait du manque de vascularisation des granulomes, les macrophages constitutifs de ces structures se trouvent en hypoxie (Hx). Le but de notre étude était de déterminer les conséquences de l’Hx sur les macrophages dans la pérennisation de l’inflammation et le développement de la fibrose.

Quarante patients atteints de SA pulmonaire (active et inactive) et 31 témoins sains appariés (âge, sexe) ont été inclus. Leurs monocytes sanguins ont été cultivés 10jours pour induire leur maturation en macrophages, puis placés 24h en normoxie ou Hx (1,5 % O₂). Les macrophages ont été étudiés au niveau des ARNm, de la production cytokinique, des marqueurs de surface et de l’expression et l’activité transactivatrice de HIF1α. L’effet du surnageant des macrophages sur la migration, la prolifération (Ki67) et la différenciation (αSMA) de fibroblastes pulmonaires humains (NHLF) a été étudié.

L’Hx induit la transcription et de la production de cytokines pro-inflammatoires, profibrosantes et pro-angiogéniques. Cette augmentation est plus marquée dans les formes actives de SA, notamment pour des cytokines induisant une activation des lymphocytes Th1 (TNFα, IL1b, IL18) et pour les cytokines profibrosantes PAI-1, TGFβ1, VEGF-A. L’activité transactivatrice de HIF1α induite par l’Hx est exacerbée dans les SA actives. L’Hx diminue l’expression des marqueurs de polarisation M1 (CD80, CD86) dans les 2 groupes et augmente le marqueur M2 CD163 uniquement pour les SA. La phagocytose et l’expression du récepteur scavenger CD36 sont diminuées chez les témoins en Hx, mais maintenues chez les SA. Le surnageant des macrophages exposés à l’Hx ralentit la migration des NHLF particulièrement pour les SA actives, sans modifier leur prolifération. L’inhibition de la migration est inversement corrélée au taux de PAI-1 et s’accompagne d’un marquage αSMA des NHLF.

L’hypoxie via HIF1α pourrait favoriser le maintien du granulome dans la sarcoïdose par un effet pro-inflammatoire et l’évolution vers la fibrose par séquestration et différenciation des fibroblastes en myofibroblastes en périphérie du granulome. Travail soutenu par le Fonds de Recherche en santé respiratoire, appel d’offres 2017 émis en commun avec la Fondation du Souffle.