Régulation épigénétique de la dysfonction endothéliale dans la maladie veineuse thromboembolique - 09/06/21

La maladie veineuse thromboembolique (MVTE), comprenant l’embolie pulmonaire et la thrombose veineuse profonde, est une maladie fréquente et associée à des séquelles telles que la fibrose de la paroi veineuse. Il semble que les cellules endothéliales puissent participer aux mécanismes de fibroses suite à des changements phénotypiques appelés la transition endothélio-mésenchymateuse (EndMT). Ce processus est caractérisé par la perte de marqueurs endothéliaux et l’acquisition de marqueurs mésenchymateux, conduisant à la fibrose. Le TGFβ (transforming growth factor) est un puissant inducteur de la EndMT et est secrété par les plaquettes au cours de leur activation. Une étude récente a montré que dans l’hypertension pulmonaire thromboembolique chronique, le TGFβ induit la EndMT et altère la résolution du thrombus. Cependant, les mécanismes moléculaires impliqués dans la signalisation du TGFβ dans le cadre de la MVTE sont inconnus. Nous avons émis l’hypothèse que des processus épigénétiques régulent la voie de signalisation du TGFβ dans les cellules endothéliales favorisant la EndMT et la récidive de la MVTE.

Les cellules endothéliales sont traitées avec du TGFβ, de la thrombine ou les deux pendant 72heures. Pour étudier le rôle des histones désacétylases (HDAC) dans la EndMT, des cellules endothéliales sont également incubées avec du vorinostat, un inhibiteur de HDAC. Des PCR en temps réel et des western-blot sont réalisés pour analyser l’expression des marqueurs endothéliaux et mésenchymateux.

L’expression de la VE-cadhérine n’est pas modifiée par le traitement au TGFβ et à la thrombine. L’expression de la calponine est augmentée par le TGFβ et la thrombine même en présence de vorinostat. Cependant, l’expression de l’actine et du collagène est augmentée par la thrombine et le TGFβ et inhibée par le traitement au vorinostat.

Nos résultats montrent que le TGFβ et la thrombine induisent l’EndMT. Nos données préliminaires suggèrent que les HDAC contribuent à la EndMT. Les HDAC pourraient réprimer l’expression de facteurs antifibrotiques dans les cellules endothéliales au cours de la thrombose veineuse. La découverte de biomarqueurs ou de nouvelles cibles thérapeutiques aiderait à orienter les décisions de traitement des patients présentant un risque élevé de récidive de VTE.