Mécanismes de résistance à l’osimertinib en première ligne et plus dans les carcinomes bronchiques non à petites cellules mutés EGFR de stade avancé - 25/12/21

L’osimertinib est un inhibiteur de tyrosine kinase (ITK) de l’Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) de 3^e génération, indiqué dans les cancers bronchiques non à petites cellules (CBNPC) muté EGFR de stade avancé. L’identification des mécanismes de résistance à l’osimertinib est nécessaire afin d’optimiser la prise en charge de ces patients.

Les données histomoléculaires à progression issues de prélèvements plasmatiques et tissulaires ont été recueillies chez tous les patients consécutifs traités par osimertinib dans le cadre d’un CBNPC muté EGFR de stade avancé au sein de 10 hôpitaux en Ile-de-France entre avril 2015 et janvier 2021. Le Taux de Réponse Objective (TRO), la Survie Globale (SG), la Survie Sans Progression (SSP) et le temps jusqu’à arrêt du traitement (TAT) ont également été recueillis.

Deux-cent-quatre-vingt-huit patients ont été inclus (1^re ligne : n=104, 36 %; 2^e ligne et plus T790M+ : n=184, 64 %). Il s’agissait le plus souvent d’adénocarcinomes (n=278, 97 %) avec une délétion de l’exon 19 du gène EGFR (n=165, 57 %). En 1^e ligne, le TRO était de 76 %, la SSP et la SG médiane étaient de 12,6 mois et 52 mois respectivement, le TAT était de 33 mois. En 2^e ligne et plus, le TRO était de 54 %, la SSP et la SG médiane étaient de 9,4 mois et de 26,1 mois respectivement, le TAT était de 24,8 mois. A la date de recueil, 191 patients (66 %) avaient progressé et 108 prélèvements contributifs (dont 79 biopsies tissulaires) ont été analysés. Les altérations moléculaires les plus fréquentes à progression étaient l’amplification de MET (15 %) et la mutation EGFR C797S (14 %). Pour les CBNPC avec délétion de l’exon 19, les mécanismes les plus fréquemment retrouvés étaient la mutation C797S (14 %) et la transformation histologique (7 %). Pour les CBNPC avec mutation L858R, il s’agissait de l’amplification de MET (15 %). Dans 46 % des cas aucun mécanisme de résistance n’a été mis en évidence. Il n’y avait pas de différence en termes de fréquence selon la ligne de traitement (L1 versus L2 et plus). Seuls 13 patients ont eu un séquençage ARN à la recherche de réarrangement génique, avec un cas de fusion CCDC6-RET retrouvé (7,7 % des prélèvements analysés).

Ce travail confirme l’efficacité de l’osimertinib dans le CBNPC muté EGFR de stade avancé. Les mécanismes de résistance les plus fréquent retrouvés à la progression étaient l’amplification de MET, la mutation EGFR C797S et la transformation histologique.