Analyse du bénéfice des anti-PD-1 en monothérapie en fonction des altérations génétiques diagnostiquées par NGS chez des patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules - 12/01/23

L’expression immunohistochilique de PDL1 est actuellement le seul biomarqueur recommandé pour l’utilisation des anti-PD1 et anti-PDL1 chez les patients atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) métastatique. L’objectif de ce travail est d’évaluer l’intérêt de la caractérisation moléculaire par NGS dans la prédiction de la réponse aux inhibiteurs de point de contrôle immunitaire.

Cette étude concerne les patients traités pour un CBNPC de stade IIIB ou IV, par anti-PD1 en monthérapie à l’hôpital européen Georges-Pompidou. Tous les patients inclus ont eu une analyse de leur tumeur au moment du diagnostic par un panel NGS recouvrant 500 hotspots répartis sur 22 gènes. L’impact de la présence de mutations sur la survie sans progression (SSP) et la survie globale (SG) est estimé par régression de Cox.

Un total de 107 patients ont été inclus entre mai 2016 et juin 2020, l’âge médian était de 65 ans avec 70 hommes (65 %), 96 adenocarcinomes (90 %).

Trente-trois patients (31 %) avaient reçu un anti-PD1 ou anti-PDL1 en première ligne ; 11 % des patients n’avaient aucune mutation retrouvée par NGS (n=12), 37 % des patients avaient une mutation, 40 % deux mutations, et 12 % trois mutations ou plus. Les mutations KRAS (K) et TP53 (P) sont les plus représentées, présentes respectivement chez 50 et 52 % des patients, et sont associées chez 23 patients. La majorité des autres mutations sont des mutations rares, retrouvées chez moins de dix patients. Nous avons défini quatre catégories de patients selon le statut mutationnel de KRAS et TP 53 (muté=+ non muté=−). (K−P−)=20 (19 %), (K−P+)=33 (31 %), (K+P−)=31 (29 %), (K+P+)=23 (21 %). Le sous-groupe de patients (K-P-) était de façon attendue associé à l’âge, au sexe féminin, à l’absence de tabagisme.

On ne retrouve pas de différence statistiquement significative de survie sans progression et survie globale en fonction des mutations de KRAS et TP53. On retrouve cependant une tendance en défaveur des patients (K−P−) pour la survie globale. L’analyse multivariée de l’effet des co-mutations, ne retrouve pas de résultats statistiquement significatifs devant le faible effectif de la cohorte, mais on retrouve un effet non nul de la mutation isolée de TP53 sur la SSP (HR 0,52 [IC95 % 0,25 ; 1,1] p=0,082) et sur la SG (HR 0,50 [IC95 % 0,21 ; 1,2] p=0,117). De même, on retrouve un effet non nul de la mutation isolée de KRAS en particulier sur la SG (HR 0,47 [IC95 % 0,20 ; 1,1] p=0,078). En revanche, on ne retrouve pas de bénéfice en cas de double mutation KRAS et TP53.

Cette étude n’a pas retrouvé de différence significative en termes de SSP et SG en fonction de la présence de mutations KRAS ou TP53. Cependant, l’analyse en fonction des quatre catégories de patients (double sauvage, KRAS muté et TP53 sauvage, KRAS sauvage et TP53 muté, ou double muté) un impact favorable des mutations isolées de KRAS et TP53. À notre connaissance, il n’existe pas d’étude évaluant les mutations de KRAS et TP53 de cette manière dans la littérature. Les co-mutations doivent donc être prises en compte avant prescription des inhibiteurs de point de contrôle immunitaire.