Rôle de la phospholipase soluble XIIA (sPLA2 XIIA) dans la progression du cancer pulmonaire chez les patients atteints de broncho-pneumopathie chronique obstructive - 09/01/24

La broncho-pneumopathie chronique obstructive (BPCO) est une maladie induite par la fumée de cigarette et caractérisée par une diminution progressive et irréversible du flux aérien. Cependant, un tiers des patients atteints de BPCO meurent d’un cancer pulmonaire, alors même que les mécanismes conduisant à la progression tumorale chez ces patients ne sont pas complètement élucidés. Un des mécanismes communs à ces deux pathologies est l’inflammation chronique liée à l’âge, et à l’exposition répétée au tabac. Cette inflammation est entretenue par la présence de cellules sénescentes caractérisées par un arrêt de prolifération cellulaire associé à la synthèse de différents médiateurs inflammatoires (SASP) qui participent à la croissance et au développement de tumeurs. Le rôle des fibroblastes extra-tumoraux sénescents (issus de tissus non cancéreux) est encore débattu, mais semble activer la progression tumorale via leur secrétome. Les phospholipases solubles éléments du SASP agissent via deux récepteurs : PLA2R1 et les protéoglycanes à héparanes sulfates (PHS) et sont connues pour participer à la progression tumorale. Nous avons montré dans une étude précédente que les fibroblastes de patients BPCO exprimaient la sPLA2 XIIA, mais son rôle dans le processus cancéreux est inconnu. Le but de ce travail est de déterminer si la sPLA2 XIIA, pourrait participer à la progression tumorale.

Les fibroblastes proviennent d’explants pulmonaires de témoins fumeurs (TF, n=10) et de fumeurs avec BPCO modérée (BPCO, n=11). Les groupes sont comparables en âge et pour la consommation tabagique. Deux lignées cellulaires cancéreuses (A549 présentant une mutation de KRAS et NCIH₁₅₆₃une inactivation de p16, deux mutations les plus représentées dans le cancer du poumon) ont été traitées avec du milieu conditionné (MCD) issus de ces fibroblastes déprivés ou non en sPLA2 XIIA. Ces cellules ont également été exposées à différentes doses de sPLA2 XIIA. L’effet prolifératif a été déterminé par un test MTT et un marquage au Ki67. L’effet sur l’invasion et la migration a été analysé par test sur blessure et en chambre de Boyden. Les voies de signalisation ont été analysées par western blot, et en utilisant différents inhibiteurs pharmacologiques de ces voies. Les effets de la sPLA2 ont été étudiés dans des modèles de culture 3D.

Les lignées cancéreuses expriment les récepteurs aux sPLA2. L’exposition des lignées cancéreuses à des MCDs issus des fibroblastes sénescents provenant de fumeurs atteints ou non de BPCO a induit une prolifération tumorale plus marquée pour les MCDs de patients BPCO. Cet effet était accru pour la lignée NCI. Une diminution de la prolifération des cellules cancéreuses a été observée après déplétion des milieux en sPLA2 XIIA, confirmant un rôle de cette sPLA2. L’exposition des deux lignées cancéreuses avec des concentrations de sPLA2 XIIA identiques à celles détectées dans les MCDs induit la prolifération, la migration, l’invasion dans les deux lignées cellulaires avec un effet plus marqué pour la lignée NCI. L’utilisation d’inhibiteurs des heparanes sulfate et des voies de signalisation (ERK et p38) bloque les effets induit par la sPLA XIIA.

La sPLA2 XIIA induit la progression tumorale chez les patients atteints de BPCO via PHS/MAPK et pourrait constituer une cible thérapeutique.