Angiopathie amyloïde cérébrale héréditaire - 25/02/26

Si la majorité des cas d'angiopathie amyloïde cérébrale (AAC) liées au peptide bêta-amyloïde (A β ) sont sporadiques, des formes héréditaires rares de transmission autosomique dominante existent et se présentent par des manifestations cliniques plus précoces et sévères. Le gène APP , situé sur le chromosome 21, est le seul gène connu à ce jour dans les formes monogéniques d'AAC à A β , et code pour une protéine transmembranaire précurseur du peptide A β . On peut distinguer les variants ponctuels d' APP , d'une part, et des multiplications du nombre de copies de ce gène, d'autre part. Parmi les variants ponctuels, six d'entre eux augmentent l'agrégabilité du peptide A β et se manifestent par une AAC au premier plan avec hémorragies lobaires récurrentes et/ou déclin cognitif, alors que d'autres variants ponctuels du même gène associent à des degrés variables maladie d'Alzheimer avec ou sans AAC. Les duplications et les rarissimes triplications du gène APP conduisent à une surproduction d'A β et sont responsables au premier plan de troubles neurocognitifs majeurs, d'épilepsie précoce et des hémorragies lobaires dans environ 30 % des cas. En dehors des variants d' APP , les gènes PSEN1 et PSEN2 , impliqués dans le clivage de la protéine APP, sont parfois associés à une AAC sévère bien que les hématomes symptomatiques y soient rares. Ces variants entraînent néanmoins au premier plan une maladie d'Alzheimer héréditaire. Parmi les patients ne présentant pas une forme monogénique, la contribution d'un ou plusieurs facteurs de risque génétiques peut jouer un rôle. Les allèles APOE 4 et 2 constituent un facteur de susceptibilité génétique d'AAC. Il existe certainement d'autres facteurs de risque, jusque-là encore largement inconnus. Enfin, d'autres formes héréditaires extrêmement rares d'AAC, toutes de transmission autosomique dominante, impliquent des protéines autres qu'A β , telles que la cystatine C, la transthyrétine ou la gelsoline, et sont souvent associées à des atteintes systémiques et neurologiques variées.