Amino-alcool-quinoléines ciblant Mycobactérium avium : de la synthèse chimique à l’évaluation pré-clinique - 09/05/26

Les mycobactéries non tuberculeuses (MNT) sont des organismes ubiquitaires et opportunistes pour les personnes avec des bronchectasies ou une pathologie respiratoire chronique. Mycobacterium avium complexe (MAC) représente le complexe le plus souvent responsable d’infection pulmonaire. Compte tenu d’un traitement long (12 mois après négativation des prélèvements), lourd, toxique et l’émergence de résistance aux macrolides, il est urgent de développer de nouvelles molécules anti-MNT, plus efficaces, moins toxiques et, si possible, avec de nouveaux mécanismes d’action. Le motif quinoléine est présent dans des composés anti-MNT tels que la méfloquine (MQ). De nouvelles séries d’amino-alcool-quinoléines (AAQ), analogues de la MQ, pourraient être de bons candidats anti-MAC.

Après avoir obtenu deux nouvelles séries d’AAQ à partir d’une synthèse asymétrique convergente, nous avons évalué leur activité in vitro sur plusieurs souches de MNT de référence et leur cytotoxicité sur des cellules HepG2 via le test au MTT. Nous avons sélectionné l’AAQ avec l’index de sélectivité (IS) le plus élevé sur M. avium pour rechercher une potentielle synergie d’action avec des antibiotiques commerciaux grâce à la méthode de l’échiquier. Enfin, la toxicité (DL ₅₀ ) et l’efficacité in vivo de ce composé hit ont été déterminées sur des souris BALB/c.

Parmi les vingt-neuf AAQ synthétisées, un composé hit a été obtenu avec une CMI de 8 μg/mL sur M. avium et une CC ₅₀ de 46,0 ± 0,5 μg/mL sur les cellules HepG2. Ainsi, son IS est supérieur à celui de la MQ (IS = 5,8 vs 0,4). Un effet additif a été mis en évidence avec la clarithromycine, la rifampicine et l’éthambutol contre M. avium . De plus, l’étude de la toxicité in vivo de l’AAQ hit sur des souris BALB/c a informé d’une dose admissible supérieure ou égale à 550 mg/kg. L’efficacité in vivo sur des BALB/c infectées à M. avium par nébulisation est actuellement en cours. Les résultats seront disponibles fin août 2025.

Les premières données biologiques in vitro ont permis de dégager de nouvelles relations structure-activité/toxicité sur les AAQ synthétisées et d’identifier un composé hit. Ce hit est actif sur des souches de MNT telles que M. avium et n’est pas toxique chez les souris BALB/c en dessous de 550 mg/kg. Ainsi, ces premiers résultats encouragent à poursuivre le développement de nouvelles AAQ dans le but d’obtenir des molécules plus efficaces et moins toxiques pour traiter les infections pulmonaires à M. avium [1 J Clin Med 2020;9:2541.

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