La sénescence des fibroblastes diminue l’expression de FGF10 et altère leurs propriétés de niche vis-à-vis des cellules épithéliales alvéolaires - 09/05/26

L’emphysème est caractérisé par une destruction alvéolaire et un défaut de régénération alvéolaire liés en partie à la sénescence des cellules épithéliales alvéolaires de type 2 (CEA2). Les fibroblastes de la niche alvéolaire favorisent la régénération alvéolaire, notamment via la production de FGF10 par les lipofibroblastes. Nous nous sommes intéressés à l’impact de la sénescence des fibroblastes sur leur propriétés de niche vis-à-vis des CEA2.

Les fibroblastes de patients avec ou sans emphysème (explants pulmonaires) ont été caractérisés en mesurant l’expression de l’ADRP, marqueur de lipofibroblaste et de l’αSMA, marqueur de myofibroblaste. Les propriétés de niche des fibroblastes vis-à-vis des CEA2 ont été étudiées en les cocultivant en 3D avec des cellules épithéliales pulmonaires humaines (H ₄₄₁ ). L’impact de la sénescence réplicative a été étudié en comparant des fibroblastes à passage précoce (p4) et tardif (p7), ainsi que la sénescence induite par l’étoposide (2 μM). Le nombre et le diamètre des organoïdes alvéolaires obtenus ont été mesurés à J ₁₄ . L’expression de marqueurs de sénescence (p16, p21), de voies impliquées dans la lipogénèse (FABP3, FABP4, FASN, APOE), et de FGF10 et FGF7 a été mesurée dans les fibroblastes contrôles et emphysémateux à p4 et p7, en présence ou non de sénolytiques (Navitoclax et Trichostatine).

L’expression d’ADRP et d’αMA était similaire entre les fibroblastes pulmonaires issus de contrôles ou d’emphysème. Le nombre d’organoïdes formés et leur diamètre étaient significativement diminués en présence de fibroblastes à passage tardif par rapport aux fibroblastes à passage précoce, suggérant un rôle délétère de la sénescence replicative. Cette réduction tendait à être plus importante dans les groupes emphysémateux par rapport aux contrôles à passage égal. À p5, une réduction du diamètre des organoïdes était observée en présence de fibroblastes emphysémateux par rapport aux contrôles. Le nombre et la taille des organoïdes étaient diminués lorsque les fibroblastes avaient été traités par étoposide. L’expression de p16 et p21 étaient augmentée dans les fibroblastes à p7 par rapport à p4 et dans les fibroblastes issus de patients emphysémateux comparés aux contrôles, alors que l’expression de FGF10 était diminuée. L’expression de marqueurs impliqués dans la lipogénèse et de FGF7 n’étaient pas significativement modifiée. En présence de sénolytiques, l’expression de p16 et p21 était inhibée alors qu’une augmentation de FGF10 était observée.

Ces résultats suggèrent que la sénescence des fibroblastes pulmonaires pourrait être impliquée dans le défaut de régénération alvéolaire observé au cours de l’emphysème, via une diminution de l’expression de FGF10.