Les vésicules extracellulaires transportent HSP90 et aggravent la fibrose pulmonaire - 09/05/26

La fibrose pulmonaire idiopathique (FPI) est une pathologie chronique, évolutive et fatale. Un défaut de communication intercellulaire pulmonaire est une des caractéristiques de la pathologie. Parmi les médiateurs de ces échanges, les vésicules extracellulaires (VEs) s’accumulent dans les tissus pulmonaires de patients avec FPI et exacerbent les processus fibrotiques. Ces VEs transportent des protéines de choc thermique (HSPs). Nous étudions le rôle d’HSP90 transportée par les VEs dans des modèles de fibrose pulmonaire (FP).

Les VEs ont été isolées par ultracentrifugation à partir de liquides de lavages bronchoalvéolaires (LBA) de patients atteints de FPI (UC Louvain, Belgique) ou de souris exposées à la bléomycine. L’origine cellulaire des VEs a été étudiée in vitro sur les lignées J ₇₇₄ , NIH-3T3, SVEC et MLE12. Les cellules réceptrices des VEs ont été étudiées par cytométrie en flux. Leurs effets biologiques ont été étudiés ex vivo sur coupes de tissus pulmonaires de souris saines (PCLS).

Le nombre de VEs isolées des LBA est négativement corrélé à la fonction respiratoire (Capacité vitale forcée) des patients FPI et à la compliance des poumons de souris avec FP. Dans les LBA, HSP90 est principalement associée aux VEs, en plus grande quantité chez les souris FP comparé aux contrôles. La digestion des protéines membranaires a montré la présence d’HSP90 à la membrane des VEs. En comparaison des autres lignées cellulaires testées, les fibroblastes sécrètent le plus de VEs avec HSP90. L’analyse en cytométrie des poumons de souris instillées avec des VEs marquées au Memglow a révélé que les VEs, issues de LBA ou de fibroblastes, sont principalement captées par des macrophages pulmonaires. L’exposition de PCLS de souris par les VEs issues de LBA de souris FP a induit une augmentation de collagène dans le tissu pulmonaire (+80 % rouge sirius, PCLS + EVs vs contrôles). L’addition d’un anticorps anti-HSP90 a inhibé cet effet (−60 % PCLS + EVs + Ac-HSP90 vs PCLS + EVs). Le traitement des PCLS de souris FP par des VEs issues de fibroblastes HSP90-/- a entraîné une moindre accumulation de collagène comparé aux VEs issues de fibroblastes WT ainsi qu’une moindre expression génique de Col3a1 (−33 %).

Nos résultats suggèrent l’intérêt de quantifier les VEs de LBA de patients FPI comme marqueur de la fonction respiratoire, et chez la souris, nous avons montré que ces VEs transportaient plus d’HSP90 à leur surface. Les VEs semblent principalement sécrétées par les fibroblastes et captées par des macrophages. HSP90 semble impliqué dans l’effet profibrotique des VEs bien que son mécanisme d’action reste encore à étudier.