Physiopathologie de la fibrose pulmonaire associée aux défauts monogéniques de l’homéostasie des télomères - 11/08/26

Les pneumopathies interstitielles diffuses fibrosantes, dont la fibrose pulmonaire idiopathique (FPI), sont fréquemment associées à des anomalies de l’homéostasie des télomères. Des variants hétérozygotes pathogènes impliquant des gènes liés aux télomères (TRGs pour telomere related gene ) sont retrouvés chez 20 à 35 % des patients atteints de fibroses pulmonaires familiales. Ces défauts génétiques sont associés à une altération de l’homéostasie des télomères pouvant aboutir à la sénescence cellulaire. Les pneumocytes de type II, cellules progénitrices de l’épithélium alvéolaire, sont particulièrement sensibles à ces défauts génétiques. Leur sénescence altère la régénération alvéolaire et favorise la fibrose via la production de médiateurs profibrotiques. Le défaut autosomique dominant de PARN constitue un modèle pour comprendre les mécanismes moléculaires à l’origine de la fibrose pulmonaire associée aux défauts monogénétiques de l’homéostasie des télomères et pour développer des thérapies ciblées.

Fibrosing interstitial lung diseases, including idiopathic pulmonary fibrosis (IPF), are frequently associated with abnormalities in telomere homeostasis. Heterozygous pathogenic variants in telomere-related genes ( TRGs ) are found in 20–35% of patients with familial pulmonary fibrosis. These genetic defects are associated with impaired telomere homeostasis, which can lead to cellular senescence. Type II pneumocytes, the progenitor cells of the alveolar epithelium, are particularly sensitive to these genetic defects. Their senescence disrupts alveolar regeneration and promotes fibrosis by the production of profibrotic mediators. Autosomal dominant PARN deficiency provides a model for understanding the molecular mechanisms underlying pulmonary fibrosis associated with monogenic defects in telomere homeostasis, and developing targeted therapies.