Diagnosis of alpha-1 antitrypsin deficiency: Modalities, indications and diagnosis strategy - 06/11/14

Alpha-1 antitrypsin (α₁-AT) deficiency is an autosomal recessive genetic disorder, which predisposes affected patients to development of pulmonary emphysema or liver cirrhosis. Despite the guidelines from the American Thoracic Society and the European Respiratory Society about α₁-AT deficiency screening, it remains significantly under recognized. So, it seems necessary to propose an efficient and suitable biological approach to improve diagnosis and management of α₁-AT deficiency. α₁-AT is a 52kDa glycoprotein predominantly produced in the liver and its physiological serum concentration for adults ranges from 0.9 to 2.0g/L (17–39μmol/L). It is encoded by the SERPINA1 gene, which is highly pleomorphic, and to date, more than 100 alleles have been identified. α₁-AT testing would initially involve quantification of serum α₁-AT concentration with possible complementary measurement of the elastase inhibitory capacity of serum. If the serum α₁-AT concentration is reduced below the reference value, two strategies for laboratory testing can be used: (i) serum α₁-AT phenotyping by isoelectric focusing which allows identification of the most common variant designated as the PI M variant but also of various deficient variants besides the predominant PI S and PI Z ones; (ii) genotyping by allele-specific PCR methods which allows only identification of the deficient PI S and PI Z alleles. Identification of the null alleles or of other rare deficient alleles can be performed by direct sequencing of the whole SERPINA1 gene as a reflex test.

Le déficit en alpha-1 antitrypsine (α₁-AT) est une maladie génétique autosomique récessive dont les manifestations cliniques majeures sont principalement l’emphysème pulmonaire et la cirrhose hépatique. Malgré les recommandations de l’American Thoracic Society et de l’European Respiratory Society, le déficit en α₁-AT reste encore sous-diagnostiqué. Enrayer ce sous-diagnostic passe par la mise en place d’une démarche diagnostique adaptée et efficace. L’α₁-AT, glycoprotéine de masse moléculaire 52 kDa, de synthèse essentiellement hépatique, est présente dans le plasma humain à une concentration de 0,9 à 2g/L (17 à 39μmol/L). Il existe, pour cette antiprotéase, un polymorphisme génétique important : plus de 100 allèles sont caractérisés à ce jour. L’exploration des déficits en α₁-AT fait appel, en première intention, au dosage pondéral de l’α₁-AT circulante, éventuellement complété par la mesure de l’activité antiélastasique sérique. Si un déficit pondéral ou fonctionnel est détecté, deux démarches complémentaires peuvent être envisagées : la détermination du phénotype d’α₁-AT par isoélectrofocalisation qui permet d’identifier les variants normaux PI M mais aussi un certain nombre de variants déficitaires, dont les plus fréquents, PI S et PI Z, ou le génotypage par PCR allèle-spécifique qui permet de caractériser les allèles déficitaires PI S et PI Z. Le recours au séquençage complet des exons codants du gène SERPINA1 se justifie pour l’identification précise des allèles déficitaires rares et des allèles qualifiés de null.