Profil mutationnel des carcinomes sarcomatoïdes pulmonaires primitifs par une technique de génotypage à haut débit - 02/12/14

Travail réalisé sous la direction de M. Wislez.

Les carcinomes sarcomatoïdes (CS) sont un sous-type rare de cancers bronchiques non à petites cellules (CBNPC) de mauvais pronostic du fait d’une plus grande agressivité et d’une chimiorésistance. Le but de ce travail est l’étude du profil mutationnel des CS par analyse haut débit.

Étude multicentrique rétrospective, incluant après relecture centralisée, 81 échantillons tumoraux de patients opérés depuis 2005. Recherche par spectrométrie de masse MALDI-TOF de 214 mutations sur 26 oncogènes (LungCarta^® Sequenom). Six échantillons issus d’un autre bloc tumoral étaient analysés.

Les tumeurs étaient mutées dans 69 % des cas et polymutées dans 40 % des cas. Les sept gènes les plus souvent mutés (≥5 % des cas) étaient KRAS (27 %), EGFR (22 %), TP53 (22 %), STK11 (7 %), NOTCH1 (5 %), NRAS (5 %) et PI3KCA (5 %). Les mutations d’EGFR, TP53 et PI3KCA étaient significativement présentes dans des tumeurs polymutées (p<0,05). Les mutations EGFR et NOTCH1 étaient associées entres elles (p=0,033). Les mutations KRAS et EGFR étaient mutuellement exclusives (p=0,019). Pour KRAS, 72 % étaient des transversions G-T et la mutation G12C était la plus fréquente (17 % des cas). Pour EGFR, 90 % des mutations étaient des mutations rares (exons 2, 18 et 20). La mutation G719A était la plus fréquente (12 % des cas). Pour TP53, V157F était la mutation la plus fréquente (4 % des cas) et pour NOTCH1, il s’agissait de V1672I (4 %). Les mutations de STK11, PI3KCA et NRAS étaient variées. Les mutations retrouvées sur les 6 échantillons issus d’un autre bloc étaient concordantes.

Les CS présentent un taux très élevé de mutations et la présence fréquente de polymutations. Les mutations de l’EGFR ne sont pas celles des adénocarcinomes. Il existe une homogénéité moléculaire au sein d’une même tumeur.

Les différentes mutations pourraient être de nouvelles cibles thérapeutiques. Leur impact sur le pronostic et la chimiorésistance reste à évaluer.