Cohorte DEFI-ALPHA et projet hospitalier de recherche clinique POLYGEN DEFI-ALPHA. Étude des facteurs cliniques, biologiques et génétiques associés à l’apparition et à l’évolution de complications hépatiques chez les enfants présentant un déficit en alpha-1 antitrypsine - 14/09/15

Le déficit en alpha-1 antitrypsine (α1-AT), dont la forme moléculaire la plus fréquente est l’homozygotie Z (SERPINA1 : c.1096 G>A ; Glu342Lys) se traduit par deux types d’atteintes cliniques : (i) une atteinte respiratoire avec emphysème (touchant surtout l’adulte), en raison d’un déficit quantitatif en activité anti-élastasique au niveau pulmonaire ; (ii) une atteinte hépatique (touchant surtout l’enfant), liée à un défaut de repliement de la protéine PiZ qui s’accumule dans les hépatocytes sous forme de polymères cytotoxiques.

À ce jour, les facteurs cliniques et génétiques qui déterminent chez l’enfant PiZ l’apparition des complications hépatiques du déficit en α1-AT (hypertension portale et fibrose) ne sont pas connus.

La cohorte DEFI-ALPHA, créée en 2008, a pour but de recenser et de suivre prospectivement tous les enfants atteints d’un déficit en α1-AT dont l’inclusion s’est faite suite à un point d’appel hépatique. Le PHRC POLYGEN DEFI-ALPHA, débuté en 2013, est venu compléter le projet par la recherche de gènes modificateurs du déficit en α1-AT selon deux approches : (i) stratégie gènes-candidats avec l’étude des gènes SERPINA1, CFTR (gène de la mucoviscidose), MAN1B1 et SORL1 (gènes impliqués dans la dégradation cellulaire des protéines mal repliées comme PiZ) ; (ii) stratégie séquençage d’exome dans des familles présentant un enfant homozygote Z atteint et un frère ou une sœur également homozygote mais sans aucun signe hépatique.

Le paramètre clinique que l’on cherche à expliquer est l’apparition de l’hypertension portale chez l’enfant homozygote Z. Dans le projet DEFI-ALPHA, trois critères explicatifs seront testés : (i) l’âge d’inclusion dans la cohorte, (ii) le mode d’inclusion (ictère néonatal ou perturbation hépatique plus tardive) et (iii) la mise sous traitement ou non à l’acide ursodésoxycholique et, si oui, sa durée. Au niveau génétique, des polymorphismes sur SERPINA1 et MAN1B1 ont déjà été associés dans la littérature à des évolutions cliniques différentes du déficit en α1-AT mais de façon inconstante. Le but de notre étude sera donc de confirmer ou non cette association. Les gènes CFTR et SORL1 n’ont eux jamais été testés dans le cadre du déficit en α1-AT. Enfin, la stratégie de séquençage d’exome pourrait permettre la découverte de gènes modificateurs pour l’heure insoupçonnés.

The alpha-1 antitrypsin (α1-AT) deficiency, most frequently caused by homozygosity for the Z variant (SERPINA1: c.1096 G>A; Glu342Lys), can give rise to two clinical patterns: (i) respiratory impairment with emphysema (mainly in adulthood) because of a pulmonary quantitative defect in anti-elastase activity; (ii) hepatic impairment (mainly in childhood) due to the misfolding of the PiZ protein which accumulates in hepatocytes thus providing cytotoxicity.

To date, the clinical and genetic factors responsible for the development of major hepatic injuries (fibrosis and portal hypertension) during childhood in PiZ patients are not known.

The DEFI-ALPHA cohort, created in 2008, aims to inventory and prospectively study all α1-AT deficient children diagnosed and included after occurrence of a hepatic sign. The POLYGEN DEFI-ALPHA PHRC has recently (2013) been added to the project to identify modifiers genes by two complementary approaches: (i) the candidate genes strategy with the SERPINA1, CFTR (cystic fibrosis gene), MAN1B1 and SORL1 genes, these two latter being implied in the degradation of misfolding proteins; (ii) the whole exome sequencing (WES) strategy in families in which the PiZ proband has a PiZ brother or sister free of any hepatic sign.

The clinical parameter we want to explain is the apparition of a portal hypertension in PiZ children. In the DEFI-ALPHA project, three criteria will be tested: (i) age of inclusion in the cohort, (ii) the way of inclusion (neo-natal icterus or later hepatic impairment) and (iii) treatment or not with ursodesoxycholic acid and, if so, its duration. Genetically, polymorphisms on the SERPINA1 and MAN1B1 genes have already been associated in the literature with different clinical evolutions of the A1ATD but very inconstantly. Our study thus aims to confirm or not this association. The CFTR and SORL1 genes have never been studied in the α1-AT deficiency. Finally, the whole exome sequencing strategy could allow the discovery of new unexpected modifiers genes in this disease.