Utilisation d’un modèle expérimental de maladie veino-occlusive pulmonaire - 21/12/15

La maladie maladie veino-occlusive pulmonaire (MVOP) est une forme rare d’hypertension pulmonaire (HTP) caractérisée par une obstruction des petites veines pulmonaires et un pronostic sombre. La MVOP peut être sporadique ou associé à une mutation héréditaire biallélique du gène EIF2AK4 codant pour GCN2. Des cas isolés suggèrent que certaines chimiothérapies peuvent être un facteur de risque de développement de MVOP.

Nous avons rapporté, à partir du Registre national pour l’hypertension pulmonaire, sept cas de MVOP induites par la mitomycine C (MMC). Nous décrivons ici les caractéristiques cliniques, fonctionnelles et hémodynamiques de ces patients. Tous les patients présentent un cancer anal épidermoïde et ont été traités avec de la MMC en monothérapie ou avec de la MMC en association avec le 5-fluorouracile. Nous avons estimé que l’incidence annuelle de la MVOP dans la population française qui présente un cancer anal est de 3,9/1000 patients/an, ce qui est beaucoup plus élevé par rapport à l’incidence de la maladie veino-occlusive pulmonaire dans la population générale française (0,5/millions habitants/an). Chez le rat, l’administration de MMC par voie intrapéritonéale induit la MVOP, mise en évidence par la présence d’une hypertension pulmonaire démontrée par cathétérisme cardiaque droit après 21–35 jours et par la survenue d’un remodelage vasculaire pulmonaire qui atteint principalement les petites veines pulmonaires associés à une prolifération des cellules endothéliales dans le lit capillaire. Chez le rat, l’administration de MMC a été associée à une déplétion dépendant de la dose du contenu de GCN2 pulmonaire et une diminution de l’activité de la voie de signalisation dépendante des Smad1/5/8. Afin de prévenir les effets vasculaires pulmonaires induits par la chimiothérapie, l’amifostine, une molécule aux propriétés cytoprotectrices, anti-oxydante et anti-inflammatoire a été utilisée dans le modèle et a permis d’améliorer les principaux symptômes de la MVOP (constantes hémodynamiques, hypertrophie du ventricule droit et remodelage vasculaire pulmonaire).

La MMC est un puissant inducteur de la MVOP chez l’homme et chez le rat. Ce modèle animal de MVOP représente une opportunité unique de tester des nouvelles molécules potentiellement thérapeutiques dans la prise en charge de cette pathologie chronique et sévère.