Comparaison de l’activité résiduelle de la moxifloxacine à celle de la lévofloxacine dans un modèle murin d’infection à Mycobacterium tuberculosis résistant aux fluoroquinolones - 21/12/15

La résistance aux fluoroquinolones (FQ), liée à des mutations dans les gènes gyrA et gyrB, est un facteur de mauvais pronostic des tuberculoses multirésistantes. Des travaux antérieurs rapportent une efficacité résiduelle de la moxifloxacine vis-à-vis des souches de Mycobacterium tuberculosis (Mtb) de bas niveau de résistance aux FQ. Cependant, la moxifloxacine, comme les nouveaux antituberculeux auxquels elle peut être associée, est responsable d’un allongement de l’espace QT. La lévofloxacine générant moins d’allongement de l’espace QT, l’objectif de cette étude était de comparer in vivo l’activité de la moxifloxacine et de la lévofloxacine sur des mutants gyrA et gyrB de Mtb exprimant des bas niveaux de résistance aux FQ.

Cent vingt souris BALB/c de 5 semaines ont été infectées, par voie intraveineuse, par la souche Mtb sauvage (H37Rv) et par les mutants isogéniques gyrA (A90V) et gyrB (E540A et A543V). Les souris ont été traitées par gavage, pendant 4 semaines, 5 jours/7, toutes les 6 heures, par moxifloxacine (60 mg/kg) ou lévofloxacine (100 mg/kg).

Nous avons généré chez la souris les paramètres pharmacocinétiques pour la correspondant à ce qui est observé chez l’homme avec 1000 mg/j de lévofloxacine et 800 mg/j de moxifloxacine. Les souches mutantes gyrB et gyrA exprimaient des niveaux de résistance variables à la lévofloxacine et à la moxifloxacine. La moxifloxacine prévenait la mortalité des souris infectées par la souche sensible H37Rv (CMI ≤ 0,25 μg/mL) et par tous les mutants gyrB E540A et A543V (CMI = 0,5 μg/mL), et gyrA A90V (CMI = 2 μg/mL). La lévofloxacine prévenait la mortalité des souris infectées par la souche sensible H37Rv (CMI ≤ 0,25 μg/mL) et par les mutants gyrB E540A (CMI = 0,5 μg/mL) et A543V (CMI = 1 μg/mL), mais pas des souris infectées par le mutant gyrA A90V (CMI = 4 μg/mL). La moxifloxacine et la lévofloxacine avaient une activité bactéricide sur la souche H37Rv et sur les deux mutants gyrB mais pas sur le mutant gyrA A90V générant le plus haut niveau de résistance. Les charges bacillaires pulmonaires des souris traitées par moxifloxacine étaient inférieures à celles des souris traitées par lévofloxacine pour les 4 souches de Mtb.

La lévofloxacine à forte posologie (1000 mg/j) apparaît moins active que la moxifloxacine à forte posologie (800 mg/j) vis-à-vis de souches de Mtb de bas niveau de résistance aux FQ. La moxifloxacine doit rester la FQ de choix pour le traitement des TB ultrarésistantes.