Altérations moléculaires anciennes et émergentes : quand les rechercher ? - 14/11/17

Ces dernières années ont vu la découverte dans les CBNPC d’altérations moléculaires agissant comme « drivers » oncogéniques et conférant une sensibilité à des traitements ciblés, définissant ainsi l’addiction oncogénique. Ces progrès concernent principalement les CBPNC non-épidermoïdes. Certaines anomalies donnent accès à des traitements pour lesquels une AMM est disponible. Il s’agit des mutations d’EGFR, de BRAF, des réarrangements d’ALK, et de ROS1. D’autres biomarqueurs anciens font toujours l’objet d’essais thérapeutiques, et d’autres émergents sont prometteurs (mutations KRAS, HER2, PIK3CA, anomalies moléculaires de la voie MET) (amplifications du gène et mutations des sites d’épissage de l’exon 14), réarrangements de RET (et de NTRK). Plus récemment ont été mis en évidence des biomarqueurs reflétant l’état d’activation du système immunitaire, prédictifs de la sensibilité à certaines immunothérapies par inhibiteurs des points de contrôle (anti-PD1 ou anti-PD-L1). Ainsi, l’étude de l’expression de PD-L1 va devenir systématique car conditionnant des AMM de première et de deuxième ligne. Il faut donc rechercher systématiquement les mutations d’EGFR, BRAF, KRAS, le réarrangement ALK et la surexpression de PD-L1 ; en cas de négativité de ceux-ci, sont ou devraient être recherchées les anomalies de MET, ROS1, RET, NTRK.

These last years, molecular alterations have been discovered in NSCLC, acting as oncogenic drivers and causing sensitivity to targeted therapies, thus defining oncogenic addiction. These breakthroughs concern mostly non-squamous NSCLCs. Some of them allow access to treatments that are currently authorized by the required authorities. This is the case for EGFR mutations, BRAF mutations, ALK and ROS1 genes rearrangements. Certain older biomarkers still are currently under investigation, and other emerging ones seem promising (KRAS, HER2, PIK3CA mutations, MET pathway molecular abnormalities) (gene amplification or MET exon 14 splicing sites mutations, and RET or NTRK genes rearrangements). More recently, biomarkers reflecting immune system activation have been focused on, being predictive of sensitivity to immunotherapy by immune checkpoint inhibitors (anti-PD-1 and anti-PD-L1). Therefore, PD-L1 expression evaluation is to become standard practice, as it changes first- and second-line treatments if positive. EGFR, BRAF, KRAS mutations, ALK gene rearrangement, and PD-L1 overexpression have to be systematically researched. When negative, other options are studies of MET, ROS1, RET, NTRK.