Étude du potentiel thérapeutique du TSB ANO1 dans la mucoviscidose - 09/03/22

La mucoviscidose (CF) est une maladie héréditaire engendrée par des mutations du gène CFTR codant pour le canal chlorure principal au niveau pulmonaire. Dans la littérature d’autres canaux chlorure, comme l’anoctamine 1 (ANO1), ont été décrit comme pouvant compenser le déficit lié à CFTR. De manière intéressante, l’expression et l’activité d’ANO1 sont réduites chez les patients atteints de mucoviscidose en raison de la surexpression du microARN-9 (miR-9). À cette fin, nous avons développé un oligonucléotide antisens (ASO ANO1) qui empêche miR-9 de se lier à l’ARNm ANO1, augmentant ainsi son expression et son activité (Sonneville, Nat Comms, 2017). Dans le cadre de ce projet, nous visons à étudier les effets de cette molécule sur d’autres paramètres dérégulés et à montrer qu’elle pourrait être potentiellement efficace pour tous les patients CF.

Les expériences ont été réalisées sur des lignées cellulaires avec différentes classes de mutations, des cellules primaires pulmonaires, mais également sur des souris pour étudier les différentes voies d’administration, la survie et étudier les effets sur le long terme.

Les premiers résultats montrent que l’effet de l’ASO ANO1 est très spécifique n’induisant ni l’expression de cytokines inflammatoires, ni la mobilisation intracellulaire du calcium, ni la prolifération cellulaire. Lors d’études précliniques, nous avons étudié différents modes d’administration chez la souris et nous avons montré que l’ASO ANO1 est détectable 30jours après injection. L’ASO ANO1 augmente significativement la durée de vie des souris CF, qui normalement meurent d’occlusion intestinale au moment du sevrage. L’administration aiguë de 50 fois la dose efficace n’a pas montré de changements comportementaux ni de changements macroscopiques ou anatomopathologiques chez la souris. Des expériences de pharmacocinétique et de pharmacodynamique sont en cours.

Ces résultats nous permettent d’approfondir nos connaissances sur les effets biologiques pour amener la molécule déjà brevetée à la clinique.