La transition épithélio-mésenchymateuse comme biomarqueurs prédictifs de résistance aux inhibiteurs de points de contrôle immunitaire dans le cancer bronchique non à petites cellules - 17/02/23

L’immunothérapie (IO) a révolutionné la prise en charge des patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC). Malgré l’utilisation d’un biomarqueur tel que le programmed death-ligand 1 (PD-L1), l’identification de marqueurs prédictifs de réponse et la compréhension des mécanismes de résistance à l’IO sont des enjeux majeurs en oncologie thoracique. La transition épithélio-mésenchymateuse (TEM) est un processus dynamique associé à l’agressivité tumorale. Dans le CBNPC, notre équipe a démontré une forte corrélation entre l’expression de PD-L1 et la TEM. Nous faisons l’hypothèse que l’acquisition d’un phénotype mésenchymateux est associée à une résistance à l’IO.

Nous avons colligé plusieurs signatures associées à la TEM et investigué leur capacité de discrimination dans 120 lignées de CBNPC tirées du GSE32036. Nous avons ensuite évalué les caractéristiques biologiques de ces tumeurs liées à la sensibilité à l’IO chez l’homme parmi 503 adénocarcinomes et 502 carcinomes épidermoïdes issus du Tumor Cancer Genome Atlas (TCGA).

Nous avons développé une signature prédictive de TEM dans le CBNPC que nous avons, par la suite, restreinte à 2 cibles d’intérêt : AXL et VIM. La co-expression VIM et AXL a ainsi permis une discrimination entre les tumeurs mésenchymateuses et épithéliales dans les 2 types histologiques (p<0,0001). La clusterisation basée sur l’expression de chémokines a défini 2 groupes distincts fortement associés à la TEM (p<0,0001). Des travaux d’enrichissement de voies de signalisation ont mis en évidence que la surexpression de chémokines propre au groupe mésenchymateux était impliquée dans la signalisation cytokinique (p<0,05). Les tumeurs mésenchymateuses avaient un enrichissement en acteurs de la voie de l’IL-36 associée à une résistance à l’IO (p<0,0001, FDR 0,012). Inversement, les tumeurs épithéliales étaient enrichies en acteurs de la voie de l’IL-10 associée à une meilleure sensibilité à l’IO (p<0,0001, FDR<0,0001). Enfin, des signatures prédictives d’une réponse à l’IO ont permis d’observer que les tumeurs mésenchymateuses avaient des scores de probabilité de résistance à l’IO plus élevées (p<0,0001) que les tumeurs épithéliales.

Nous avons mis en évidence une association entre un phénotype mésenchymateux et des processus biologiques supportant une résistance à l’IO. L’identification d’un tel phénotype pourrait guider la stratégie thérapeutique du clinicien.