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Développement d’un modèle murin pour étudier le potentiel thérapeutique de la kinase de l’adhérence focale dans le cancer pulmonaire à petites cellules - 17/02/23

Doi : 10.1016/j.rmr.2022.11.030 
C. Decouvreur 1, , M. Lecocq 1, F. Aboubakar 1, 2, S. Ocak 1, 3
1 Institut de recherche expérimentale et clinique (IREC), pôle de pneumologie (PNEU), université catholique de Louvain (UCLouvain), Bruxelles, Belgique 
2 Service de pneumologie, UCLouvain, cliniques universitaires Saint-Luc, Bruxelles, Belgique 
3 Service de pneumologie, UCLouvain, CHU UCL Namur (site de Mont-Godinne), Namur, Belgique 

Auteur correspondant.

Resumen

Introduction

Les étapes moléculaires à l’origine du cancer pulmonaire à petites cellules (CPPC) sont encore mal comprises, ce qui se traduit par l’absence de thérapie ciblée et une survie globale à 5 ans de seulement 5 %. Notre laboratoire a démontré que l’activation de la kinase de l’adhérence focale (FAK) joue un rôle clé dans le comportement invasif du CPPC in vitro [1]. Notre hypothèse est que FAK pourrait être une cible thérapeutique dans le CPPC. Afin de la vérifier, un modèle murin de CPPC avec perte simultanée de RB1 et Trp53 et surexpression de Myc a été utilisé [2].

Méthodes

Huit souris mâles Rb1fl/flTrp53fl/flMycLSL/LSL âgées de 8 semaines ont été infectées avec des virus Ad5-Cgrp-Cre par instillation intra-trachéale. Les poumons et le foie ont été récoltés à différents moments pour déterminer la taille des tumeurs et diverses analyses immunohistochimiques (IHC). Des cultures cellulaires ont été réalisées à partir d’une tumeur pulmonaire de souris sacrifiée 9 semaines post-instillation. Ces cultures cellulaires ont été exposées à un inhibiteur de la phosphorylation de FAK, PF-573,228 (PF-228) et la prolifération cellulaire évaluée par WST-1. Ces cultures de cellules tumorales pulmonaires murines ont ensuite été injectées en sous-cutané chez 2 souris femelles âgées de 8 semaines, lesquelles ont été sacrifiées dès le développement d’une masse tumorale sous-cutanée centimétrique. La masse sous-cutanée, les poumons et le foie ont été prélevés pour déterminer la taille des tumeurs et diverses analyses IHC.

Résultats

Après instillation intra-trachéale de l’adénovirus, les 8 souris évaluées ont développé de volumineuses tumeurs pulmonaires en 3–5 semaines et des métastases hépatiques en 8–10 semaines. Les analyses IHC sur les tumeurs pulmonaires ont confirmé l’expression de FAK, phospho-FAK, NEUROD1 et ASCL1 comme chez l’humain. L’exposition des cellules tumorales pulmonaires murines in vitro au PF-228 a diminué leur prolifération (Fig. 1). Les 2 souris ayant subi une injection sous-cutanée de cellules tumorales pulmonaires murines ont développé une masse tumorale centimétrique sous-cutanée, des métastases hépatiques mais pas de lésion pulmonaire lors du sacrifice à 8 et 9 semaines post-injection.

Conclusion

Notre modèle murin de CPPC va nous permettre d’étudier in vivo l’effet de l’inhibition de FAK sur le développement de la tumeur pulmonaire primitive et des métastases hépatiques. In vitro, le PF-228 diminue la prolifération des cellules tumorales de CPPC d’origine murine, ce qui donne l’espoir d’une activité des inhibiteurs de FAK in vivo. Suite à l’injection sous-cutanée de cellules murines de CPPC, les souris développent une tumeur locale et des métastases à distance.

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© 2022  Publicado por Elsevier Masson SAS.
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Vol 40 - N° 2

P. 123 - février 2023 Regresar al número
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