Développement d’une approche antisens pour activer le canal alternatif TMEM16a chez les patients atteints de mucoviscidose - 17/02/23

Chez de nombreux patients atteints de mucoviscidose les modulateurs de la protéine CFTR de la société Vertex donnent de bons Résultats cliniques. Cependant, il existe encore des patients pour lesquels ces traitements ne sont pas adaptés et qui nécessitent des stratégies alternatives indépendantes de CFTR. L’anoctamine 1 (TMEM16A ou ANO1), un canal chlorure activé par le calcium exprimé dans les voies respiratoires des patients atteints de mucoviscidose, pourrait compenser le déficit en CFTR [1Mitri C., Sharma H., Corvol H., Tabary O. TMEM16A/ANO1: current strategies and novel drug approaches for cystic fibrosis Cells 2021 ;  10 : 2867 [cross-ref]

Haga clic aquí para ir a la sección de Referencias]. Dans des études antérieures, nous avons montré que l’expression et l’activité de TMEM16A étaient diminuées dans les cellules épithéliales bronchiques CF en raison de la surexpression du microARN-9. À cette fin, nous avons développé un oligonucléotide antisens (ASO TMEM16A) qui empêche le microARN-9 de se lier à l’ARNm TMEM16A, amplifiant ainsi son expression et son activité au niveau des épithéliums [2Sonneville F., Ruffin M., Coraux C., Rousselet N., Le Rouzic P., Blouquit-Laye S., Corvol H., Tabary O. MicroRNA-9 downregulates the ANO1 chloride channel and contributes to cystic fibrosis lung pathology Nat Commun 2017 ;  8 : 710

Haga clic aquí para ir a la sección de Referencias]. Dans ce projet nous avons étudié les effets de l’ASO TMEM16A in vitro et in vivo sur les paramètres dérégulés de la mucoviscidose.

Les expériences ont été réalisées sur des lignées cellulaires et des cellules primaires avec des mutations non éligibles aux molécules données aux patients. Le modèle de souris atteintes de mucoviscidose est aussi utilisé.

Les résultats montrent que ASO TMEM16A agit directement sur le canal TMEM16a sans induire de mobilisation calcique et est très spécifique de l’UTR 3’ de l’ARNm TMEM16A. Dans le cadre d’études précliniques, nous avons testé les différentes voies d’administration sur des souris. Nous avons ainsi montré que l’ASO TMEM16A est détectable 30jours après une injection sous-cutanée ou une instillation intranasale. Les souris atteintes de mucoviscidose qui meurent généralement d’une obstruction intestinale au moment du sevrage ont montré une augmentation significative de leur durée de vie allant jusqu’à 200jours après le traitement par l’ASO TMEM16A. Des Résultats préliminaires montrent une amélioration de la fertilité des souris atteintes de mucoviscidose mâles en restaurant les anomalies du canal déférent, également décrites chez les patients CF mâles. On observe aussi un transfert materno-fœtale de l’ASO TMEM16a.

Contrairement à ce qui existe actuellement, cette stratégie pourrait s’appliquer à tous les patients atteints de mucoviscidose, quelles que soient leurs mutations. Elle peut être combinée avec des modulateurs de CFTR ou des potentialisateurs de TMEM16a pour obtenir des effets additifs et cibler plusieurs fronts tel que les symptômes pulmonaires, les symptômes gastro-intestinaux et les problèmes de fertilité masculine.